Klinische FragestellungMyopathie, kongenital; Differentialdiagnose

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[Sanger]

Gewöhnlich werden mindestens 7 Formen von kongenitalen Myopathien genannt, die sich in Bezug auf Symptome, Komplikationen, Behandlungsmöglichkeiten und Aussichten unterscheiden.

Die Nemalin-Myopathie (NM) ist die häufigste angeborene Myopathie. Säuglinge haben in der Regel Probleme mit der Atmung und der Nahrungsaufnahme. Später kann es zu Skelettproblemen kommen, wie etwa einer Skoliose. Die Muskelschwäche nimmt im Laufe des Lebens meist nicht zu. Die NM selbst wird wiederum in 6 Unterformen geteilt: schwere angeborene, Amish-, mittelschwere angeborene, typische angeborene, im Kindesalter auftretende und im Erwachsenenalter auftretende NM. Die meisten Fälle von NM mit einer bekannten genetischen Ursache sind auf Mutationen in den Genen NEB (50%) oder ACTA1 (15-25%) zurückzuführen. Mutationen in anderen Genen sind jeweils nur für einen kleinen Prozentsatz der Fälle verantwortlich.

Die myotubuläre Myopathie (MTM) ist selten. Schwäche und Schlappheit sind so stark ausgeprägt, dass die Mutter während der Schwangerschaft eingeschränkte Bewegungen des Babys feststellen kann. In der Regel treten erhebliche Atem- und Schluckbeschwerden auf; viele Kinder überleben das Säuglingsalter nicht. Auch Osteopenie wird mit der MTM in Verbindung gebracht. Mutationen im MTM1-Gen verursachen X-chromosomal vererbte MTM, autosomal dominante MTM wird durch Mutationen in den genen BIN1 oder DNM2 verursacht.

Die zentronukleäre Myopathie (CNM) ist durch Myopathie und Atrophie der Skelettmuskulatur gekennzeichnet. Der Schweregrad der CNM variiert bei den betroffenen Personen, sogar bei Mitgliedern derselben Familie. Die CNM kann zu jedem Zeitpunkt zwischen Geburt und frühem Erwachsenenalter beginnen. Bei einigen Patienten treten leichte bis schwere Atemprobleme, Ptosis und Schwäche anderer Gesichtsmuskeln, ein hoher Gaumen und Skoliose auf. CNM wird am häufigsten durch Mutationen in den Genen DNM2, BIN1 oder TTN verursacht. Mutationen in anderen Genen werden in einem kleinen Prozentsatz der Fälle gefunden.

Die Central Core Disease (CCD) variiert bei den Kindern bzgl. Schwere und Grad der Verschlechterung im Laufe der Zeit. In der Regel kommt es im Säuglingsalter zu leichter Schlappheit, verzögertem Erreichen der Meilensteine und mäßiger Gliedmaßen-Schwäche, die sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich verschlimmern. Kinder mit CCD können jedoch lebensbedrohliche Reaktionen auf eine Vollnarkose zeigen. Mutationen im RYR1-Gen verursachen CCD.

Die Multi-Minicore-Disease (MMD) hat mehrere eigene Subtypen: die klassische Form (75% der Fälle), die progressive Form (10%), die vorgeburtliche Form mit Arthrogrypose (10%) und die ophthalmoplegische Form (5-10%). Gemeinsam ist den meisten Patienten eine schwere Schwäche der Gliedmaßen und eine Skoliose. Häufig treten auch Atembeschwerden auf. Bei einigen Kindern sind die Augenbewegungen geschwächt. Mutationen in den Genen SELENON und RYR1 verursachen etwa die Hälfte aller MMD-Fälle.

Die kongenitale fiber-type disproportion Myopathie (CFDM) ist selten und beginnt mit Schlappheit, Gliedmaßen- und Gesichtsschwäche sowie Atemproblemen. CFDM-Patienten haben im Allgemeinen ein langes Gesicht, einen hohen Gaumen und eng stehende Zähne. CFDM kann durch Mutationen in den Genen TPM3, RYR1 und ACTA1 (35-50% der Fälle) oder selten in bekannten (z.B. COL6A1-3, SELENON, TTN) und einigen nicht identifizierten Gene verursacht werden.

Bei der Hyalin-Körper-Myopathie (HBM), die auch als Myosin-Speicher-Myopathie bezeichnet wird, sind die muskulären Symptome sehr unterschiedlich. Mutationen im MYH7-Gen verursachen dominante und rezessive HBM.

Bei der Cap-Myopathie (CM) sind in erster Linie die Skelettmuskeln am ganzen Körper mit Myopathie und Hypotonie beteiligt, wobei Gesicht, Hals und Gliedmaßen am stärksten betroffen sind. Die Schwäche beginnt bei der Geburt oder in der Kindheit und kann sich im Laufe der Zeit weiter verschlimmern. CM-Betroffene können im Säuglingsalter Probleme beim Füttern und Schlucken haben, und die Entwicklung der motorischen Fähigkeiten ist verzögert. In einigen Fällen kann es zu lebensbedrohlichen Atembeschwerden kommen. CM-Patienten können einen hohen Gaumen, Ptosis und ein langes Gesicht aufweisen. Einige Betroffene entwickeln eine Lordose oder Skoliose. Mutationen in den Genen ACTA1, TPM2 oder TPM3 können CM verursachen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle klassischen Vererbungsmuster bei kongenitalen Myopathien auftreten. Auch wenn sich die Symptomatik bei allen Formen von kongenitalen Myopathien weitgehend überschneidet, muss ein umfassendes Gen-panel verwendet werden, um das extreme Ausmaß an genetischer Heterogenität abzudecken. Dennoch liegt die diagnostische Ausbeute mittels Molekulargenetik oft nicht über 20-25%, sehr selten 50-60%. Daher schließt ein negatives DNA-Testergebnis die klinische Diagnose nicht aus.

Referenzen: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2013.11.003

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1146/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1503/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1433/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97333/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

Kongenitale Myopathien weisen einige gemeinsame Merkmale auf, der Schweregrad ist jedoch sehr unterschiedlich. Diese Patienten zeigen meist früh Muskel-Hypotonie, Schwäche, reduzierte Sehnenreflexe, verzögerte motorische Meilensteine, aber normale Intelligenz. Die Schwäche ist in der Regel generalisiert oder ausgeprägter in der proximalen und Gliedergürtelmuskulatur, selten vorwiegend in der distalen, axialen und respiratorischen Muskulatur. Die Schwäche bleibt stabil oder langsam progressiv über die Zeit. Spezifische kongenitale Myopathien werden durch histologische Merkmale charakterisiert. Bei metabolischen Myopathien resultiert eine mangelhafte Energieproduktion der Muskeln aus Defekten im Lipid- und/oder mitochondrialen Stoffwechsel, der Glykogenspeicherung oder anderen Stoffwechselwegen. Es werden alle mendelschen Vererbungsmuster beobachtet. Die DNA-diagnostische Ausbeute hängt von der Qualität der klinischen Abklärung ab und übersteigt selten 60% der Fälle. Somit schließt der Ausschluss von Mutationen die klinische Diagnose nicht aus.

(Basisdiagnose-Gene: ###; zusätzliche Gene: ###)

Referenz: https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(13)00994-2/fulltext

• Allelic: Androgen insensitivity, partial, with/-out breast cancer (AR)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1A (LMNA)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1AA, with or without LVNC (ACTN2)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1G (TTN)
• Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 1KK (MYPN)
• Allelic: Cardiomyopathy, familial hypertrophic, 9 (TTN)
• Allelic: Cardiomyopathy, familial restrictive, 4 (MYPN)
• Allelic: Cardiomyopathy, hypertrophic, 1 (MYH7)
• Allelic: Cardiomyopathy, hypertrophic, 10 (MYL2)
• Allelic: Cardiomyopathy, hypertrophic, 22 (MYPN)
• Allelic: Cardiomyopathy, hypertrophic, 23, with or without LVNC (ACTN2)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, AD intermediate B (DNM2)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal type 2M (DNM2)
• Allelic: Emery-Dreifuss muscular dystrophy 2, AD (LMNA)
• Allelic: Emery-Dreifuss muscular dystrophy 3, AR (LMNA)
• Allelic: Fetal akinesia deformation sequence 3 (DOK7)
• Allelic: Heart-hand syndrome, Slovenian type (LMNA)
• Allelic: Hutchinson-Gilford progeria (LMNA)
• Allelic: Hyperkalemic periodic paralysis, type 2 (SCN4A)
• Allelic: Hypokalemic periodic paralysis, type 2 (SCN4A)
• Allelic: Hypospadias 1, XL (AR)
• Allelic: Immunodeficiency 10 (STIM1)
• Allelic: Immunodeficiency 9 (ORAI1)
• Allelic: King-Denborough syndrome (RYR1)
• Allelic: Left ventricular noncompaction 5 (MYH7)
• Allelic: Lethal congenital contracture syndrome 4 (MYBPC1)
• Allelic: Lethal congenital contracture syndrome 5 (DNM2)
• Allelic: Lipodystrophy, familial partial, type 2 (LMNA)
• Allelic: Malignant hyperthermia susceptibility 1 (RYR1)
• Allelic: Malouf syndrome (LMNA)
• Allelic: Mandibuloacral dysplasia (LMNA)
• Allelic: Marden-Walker syndrome (PIEZO2)
• Allelic: Muscular dystrophy, limb-girdle, AR 10 (TTN)
• Allelic: Muscular dystrophy, rigid spine, 1 (SELENON)
• Allelic: Muscular dystrophy, rigid spine, 1 (SELENON)
• Allelic: Myopathy, distal, 6, adult onset (ACTN2)
• Allelic: Myopathy, scapulohumeroperoneal (ACTA1)
• Allelic: Myosclerosis, congenital (COL6A2)
• Allelic: Myotonia congenita, atypical, acetazolamide-responsive (SCN4A)
• Allelic: Restrictive dermopathy, lethal (LMNA)
• Allelic: Rhabdomyosarcoma 2, alveolar (PAX7)
• Allelic: Split-foot malformation with mesoaxial polydactyly (MAP3K20)
• Allelic: Thyrotoxic periodic paralysis, susceptibility to, 1 (CACNA1S)
• Allelic: Tibial muscular dystrophy, tardive (TTN)
• Allelic: Ullrich congenital muscular dystrophy 2 (COL12A1)
• Androgen insensitivity (AR)
• Arthrogryposis, distal, type 1A (TPM2)
• Arthrogryposis, distal, type 1B (MYBPC1)
• Arthrogryposis, distal, type 2A; Freeman-Sheldon (MYH3)
• Arthrogryposis, distal, type 2B1 (TNNI2)
• Arthrogryposis, distal, type 2B2 (TNNT3)
• Arthrogryposis, distal, type 2B3; Sheldon-Hall (MYH3)
• Arthrogryposis, distal, type 2B4 (TPM2)
• Arthrogryposis, distal, type 3 (PIEZO2)
• Arthrogryposis, distal, type 5 (PIEZO2)
• Arthrogryposis, distal, type 5D (ECEL1)
• Arthrogryposis, distal, with impaired proprioception + touch (PIEZO2)
• Bethlem myopathy 1 (COL6A1, COL6A2, COL6A3)
• Bethlem myopathy 2 (COL12A1)
• CAP myopathy 1 (TPM3)
• CAP myopathy 2 (TPM2)
• Carey-Fineman-Ziter syndrome (MYMK)
• Carney complex variant (MYH8)
• Central core disease (RYR1)
• Centronuclear myopathy 1 (DNM2)
• Centronuclear myopathy 2 (BIN1)
• Centronuclear myopathy 4 (CCDC78)
• Centronuclear myopathy 5 (SPEG)
• Centronuclear myopathy 6 with fiber-type disproportion (MAP3K20)
• Childhood-onset nemaline myopathy (RYR3)
• Congenital myopathy 11 (HACD1)
• Congenital myopathy 15 (TNNC2)
• Congenital myopathy 17 (MYOD1)
• Congenital myopathy [MONDO:0019952] (ASCC3)
• Contractures, pterygia spondylocarpotarsal fusion syndrome 1A + 1B (MYH3)
• Ehlers-Danlos syndrome, kyphoscoliotic type, 2 (FKBP14)
• Fetal akinesia deformation sequence 2 (RAPSN)
• Glycogen storage disease II (GAA)
• Hypokalemic periodic paralysis, type 1 (CACNA1S)
• Inclusion body myopathy with early-onset Paget disease with or without frontotemporal dementia 2
• Klippel-Feil syndrome 4, Ar, with myopathy + facial dysmorphism (MYO18B)
• Laing distal myopathy (MYH7)
• Malignant hyperthermia, susceptibility to, 5 (CACNA1S)
• Minicore myopathy with external ophthalmoplegia (RYR1)
• Mitochondrial DNA depletion syndrome 12A (cardiomyopathic type) AD (SLC25A4)
• Mitochondrial DNA depletion syndrome 12B (cardiomyopathic type) AR (SLC25A4)
• Mitochondrial complex IV deficiency, nuclear type 18 (COX6A2)
• Muscular dystrophy, congenital (LMNA)
• Muscular dystrophy, congenital, Davignon-Chauveau type (TRIP4)
• Muscular dystrophy, congenital, merosin deficient or partially deficient (LAMA2)
• Myasthenic syndrome, congenital, 10 (DOK7)
• Myasthenic syndrome, congenital, 11, associated with acetylcholine receptor deficiency (RAPSN)
• Myasthenic syndrome, congenital, 16 (SCN4A)
• Myasthenic syndrome, congenital, 5 (COLQ)
• Myasthenic syndrome, congenital, 6, presynaptic (CHAT)
• Myopathy with extrapyramidal signs (MICU1)
• Myopathy, XL, with excessive autophagy (VMA21)
• Myopathy, actin, congenital, with cores (ACTA1)
• Myopathy, actin, congenital, with excess of thin myofilaments (ACTA1)
• Myopathy, areflexia, respiratory distress + dysphagia, early-onset, mild variant (MEGF10)
• Myopathy, areflexia, respiratory distress, and dysphagia, early-onset (MEGF14)
• Myopathy, congenital proximal, with minicore lesions (FXR1)
• Myopathy, congenital with structured cores + Z-line abnormalities (ACTN2)
• Myopathy, congenital, Baily-Bloch (STAC3)
• Myopathy, congenital, progressive, with scoliosis (PAX7)
• Myopathy, congenital, with fast-twitch (type II) fiber atrophy (MYL1)
• Myopathy, congenital, with fiber-type disproportion (SELENON)
• Myopathy, congenital, with fiber-type disproportion (SELENON)
• Myopathy, congenital, with fiber-type disproportion (TPM3)
• Myopathy, congenital, with fiber-type disproportion 1 (ACTA1)
• Myopathy, congenital, with respiratory insufficiency + bone fractures (FRX1)
• Myopathy, congenital, with tremor (MYBPC1)
• Myopathy, distal, 5 (ADSS1 syn. ADSSL1)
• Myopathy, myofibrillar, 12, infantile-onset, with cardiomyopathy (MYL2)
• Myopathy, myofibrillar, 8 (PYROXD1)
• Myopathy, myofibrillar, 9, with early respiratory failure (TTN)
• Myopathy, myosin storage, AD (MYH7)
• Myopathy, myosin storage, AR (MYH7)
• Myopathy, tubular aggregate, 1 (STIM1)
• Myopathy, tubular aggregate, 2 (ORAI1)
• Myotonic dystrophy 1 (DMPK)
• Myotubular myopathy, XL (MTM1)
• Nemaline myopathy 1, AD/AR (TPM3)
• Nemaline myopathy 10 (LMOD3)
• Nemaline myopathy 11, AR (MYPN)
• Nemaline myopathy 2, AR (NEB)
• Nemaline myopathy 3, AD/AR (ACTA1)
• Nemaline myopathy 4, AD (TPM2)
• Nemaline myopathy 5, Amish type (TNNT1)
• Nemaline myopathy 6, AD (KBTBD13)
• Nemaline myopathy 7, AR (CFL2)
• Nemaline myopathy 8, AR (KLHL40)
• Nemaline myopathy 9 (KLHL41)
• Neuromuscular disease, congenital, with uniform type 1 fiber (RYR1)
• Paramyotonia congenita (SCN4A)
• Progressive ext. ophthalmoplegia with mitochondrial DNA deletions, AD 2 (SLC25A4)
• Proximal myopathy + ophthalmoplegia (MYH2)
• Salih myopathy (TTN)
• Scapuloperoneal syndrome, myopathic type (MYH7)
• Spinal + bulbar muscular atrophy of Kennedy (AR_CAG)
• Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 1 (TRIP4)
• Spinal muscular atrophy-1, -2, -3. -4 (SMN1)
• Stormorken syndrome (STIM1)
• Trismus-pseudocamptodactyly syndrome (MYH8)
• Vici syndrome (EPG5)