Klinische FragestellungDystonie, Kindesalter; Differentialdiagnose

NGS +

[Sanger]

Dystonien gehen mit unwillkürlichen, sich wiederholenden, anhaltenden Muskelkontraktionen/Haltungen einher, beginnen typischerweise in einer einzelnen Extremität, gefolgt von progressiver Beteiligung anderer Gliedmaßen und des Rumpfes. Eine frühzeitige ätiologische Diagnose ist bei kindlichen Dystonien von großer Bedeutung, da einige der möglichen Grunderkrankungen behandelbar sind. Es sind zahlreiche genetische (und nicht-genetische) Ursachen bekannt. Die genetisch bedingten Formen der Dystonie einschließlich der angeborenen Stoffwechselstörungen können in zwei Gruppen eingeteilt werden. Die erste Gruppe besteht aus den monogenen Formen der Dystonie mit zugeordneten genetischen Loci, die als DYT1-29 identifiziert wurden und als primäre Dystonien und Dystonie-Plus-Syndrome bezeichnet wurden. Diese Störungen sind durch isolierte Dystonien oder Dystonien in Kombination mit Parkinsonismus oder Myoklonus gekennzeichnet. Die zweite Gruppe besteht aus genetischen Störungen, bei denen die Dystonie ein wichtiges Merkmal neben mehreren anderen neurologischen und systemischen Merkmalen ist. Wichtige assoziierte Merkmale bei Kindern sind: Ataxie, Epilepsie, mentale Retardierung, Spastizität, Hypotonie, abnorme Augenbewegungen, Neuropathie, Taubheit, ophthalmologische Zeichen, Hepatosplenomegalie, psychiatrische und dysmorphe Merkmale. Diese Merkmale sind entscheidend für eine genaue Phänotypisierung und die Voraussetzung für korrekte Interpretationen der NGS-Ergebnisse. Die DNA-diagnostische Ausbeute hängt naturgemäß entscheidend von der voraus gegangenen klinischen Fallaufarbeitung und dem möglichst großen Umfang der Genpanels ab, wobei mit letzteren in bis zu 30% Mutationen definiert werden. Ein negatives molekulargenetisches Ergebnis stellt nur den Ausschluss der genannten klinisch-molekulargenetisch definierten Diagnosen dar. Die Ausbeute erscheint höher bei komplexer Dystonie als bei isolierter, im Besonderen bei Patienten mit intellektuellen Defiziten.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1155/

https://jnnp.bmj.com/content/86/7/774

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32334381/

• Aicardi-Goutieres syndrome 6 (ADAR)
• Alias: Early-onset (generalized) torsion dystonia
• Alias: Early-onset isolated dystonia
• Alias: Early-onset primary dystonia
• Alias: Idiopathic torsion dystonia
• Alias: Oppenheim dystonia
• Allelic: Adenocarcinoma of lung, somatic (PRKN)
• Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 13 (ATXN2)
• Allelic: Breast cancer, susceptibility to (ATM)
• Allelic: Dyschromatosis symmetrica hereditaria (ADAR)
• Allelic: Hemosiderosis, systemic, due to aceruloplasminemia (CP)
• Allelic: Hyperferritinemia-cataract syndrome (FTL)
• Allelic: Hypoceruloplasminemia, hereditary (CP)
• Allelic: L-ferritin deficiency, AD + AR (FTL)
• Allelic: Lymphoma, B-cell non-Hodgkin, somatic (ATM)
• Allelic: Lymphoma, mantle cell, somatic (ATM)
• Allelic: Migraine, familial basilar (ATP1A2)
• Allelic: Migraine, familial hemiplegic, 2 (ATP1A2)
• Allelic: Ovarian cancer, somatic (PRKN)
• Allelic: Parkinson disease 13 (HTRA2)
• Allelic: Parkinson disease, late-onset, susceptibility to (ATXN2)
• Allelic: T-cell prolymphocytic leukemia, somatic (ATM)
• 3-methylglutaconic aciduria, type VIII (HTRA2)
• Allelic: Seizures, benign neonatal, 1 (KCNQ2)
• Alternating hemiplegia of childhood (ATP1A3)
• Alternating hemiplegia of childhood 1 (ATP1A2)
• Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (DDC)
• Arthrogryposis multiplex congenita 5 (TOR1)
• Ataxia, early-onset, with oculomotor apraxia and hypoalbuminemia (APTX)
• Ataxia-telangiectasia (ATM)
• Basal ganglia calcification, idiopathic, 1 (SLC20A2)
• Basal ganglia calcification, idiopathic, 1 (SLC39A14)
• CAPOS syndrome (ATP1A3)
• Cerebellar ataxia (CP)
• Choreoacanthocytosis (VPS13A)
• Deafness, dystonia + cerebral hypomyelination (BCAP31)
• Developmental + epileptic encephalopathy 17 (GNAO1)
• Developmental + epileptic encephalopathy 53 (SYNJ1)
• Developmental and epileptic encephalopathy 7 (KCNQ2)
• Developmental and epileptic encephalopathy 98 (ATP1A2)
• Dyskinesia, familial, with facial myokymia (ADCY5)
• Dystonia 11, myoclonic (SGCE)
• Dystonia 12 (ATP1A3)
• Dystonia 25 (GNAL)
• Dystonia 26, myoclonic (KCTD17)
• Dystonia 28, childhood-onset (KMT2B)
• Dystonia 30 (VPS16)
• Dystonia 4, torsion, AD (TUBB4A)
• Dystonia 6, torsion (THAP1)
• Dystonia musculorum deformans 1
• Dystonia, DOPA-responsive, due to sepiapterin reductase deficiency (SPR)
• Dystonia, DOPA-responsive, with or without hyperphenylalaninemia (GCH1)
• Dystonia, childhood-onset, with optic atrophy + basal ganglia abnormalities (MECR)
• Dystonia-1, modifier of (TOR1)
• Dystonia-1, torsion (TOR1)
• Dystonia-Parkinsonism, XL (retroposon insertion in TAF1)
• Epilepsy, progressive myoclonic 1A [Unverricht + Lundborg] (CSTB)
• Fetal akinesia, respiratory insuff., microcephaly, polymicrogyria, dysmorphic face (ATP1A2)
• Frontotemporal dementia and/or amytrophic lateral sclerosis 7 (CHMP2B)
• Gabriele-de Vries syndrome (YY1)
• Galloway-Mowat syndrome 1 (WDR73)
• Glutaricaciduria, type I (GCDH)
• Huntington disease-like 2 (JPH3)
• Hypermanganesemia with dystonia 1 (SLC30A10)
• Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, B (GCH1)
• Hyperuricemia, HRPT-related (HPRT1)
• ID, autism, abnormal behavior, dystonia, ataxia, chorea, myoclonus (CAMK4)
• Kufor-Rakeb syndrome (ATP13A2)
• Lesch-Nyhan syndrome (HPRT1)
• Leukodystrophy, hypomyelinating, 6 (TUBB4A)
• Machado-Joseph disease (ATXN3_CAG)
• McLeod syndrome with/-out chronic granulomatous disease (XK)
• Mental retardation, XL, syndromic 3 (TAF1)
• Mitochondrial DNA depletion syndrome 5, encephalomyopathic +/- methylmalonic aciduria (SUCLA2)
• Myokymia (KCNQ2)
• Neurodegeneration with brain iron accumulation 3 (FTL)
• Neurodegeneration with brain iron accumulation 4 (C19orf12)
• Neurodegeneration with brain iron accumulation 5 (WDR45)
• Neurodegeneration with brain iron accumulation 6 (COASY)
• Neurodevelopmental disorder with dystonia [panelapp] (IMPDH2)
• Neurodevelopmental disorder with involuntary movements (GNAO1)
• Neurodevelopmental disorder, spasticity, cataracts, cerebellar hypoplasia (MED27)
• Parkinson disease 15, AR (FBXO7)
• Parkinson disease 20, early-onset (SYNJ1)
• Parkinson disease, juvenile, type 2 (PRKN)
• Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia 1 (PNKD)
• Pettigrew syndrome (AP1S2)
• Pontocerebellar hypoplasia, type 12 (COASY)
• Pyruvate dehydrogenase E2 deficiency (DLAT)
• Spastic ataxia 8, AR, with hypomyelinating leukodystrophy (NKX6-2)
• Spastic paraplegia 35, AR (FA2H)
• Spastic paraplegia 43, AR (C19orf12)
• Spastic paraplegia 78, AR (ATP13A2)
• Spinocerebellar ataxia 2 (ATXN2_CAG)
• Spinocerebellar ataxia, AR 29 (VPS41)
• Striatonigral degeneration, childhood-onset (VAC14)
• Thiamine metabolism dysfunction syndrome 2, biotin-/thiamine-resp. encephalopathy type 2 (SLC19A3)
• Wilson disease (ATP7B)
• Woodhouse-Sakati syndrome (DCAF17)