Klinische FragestellungAPOE-Genotypisierung vor Lecanemab/Donanemab

Es wird nur untersucht, welche Allelkonstellation im APOE-Polymorphismus vorliegt und ob daraus eine Kontraindikation hinsichtlich einer Lecanemab-/Donanemab-Therapie resultiert.

Bezüglich der Behandlung mit den kürzlich zugelassenen Medikamenten Lecanemab (Leqembi) und Donanemab (Kisunla) ist der ApoE4/E4-Genotyp eine Kontraindikation. Der Genotyp E4/E4 (homozygot für das Allel E4) im APOE-Gen liegt bei ca. 2% der Bevölkerung und bei etwa 15-20% der Alzheimer-Patienten vor. Patienten mit diesem Genotyp haben ein erhöhtes Risiko für ARIA (Amyloid-related Imaging Abnormalities) unter der Therapie und sind daher für die Behandlung nicht geeignet. Vor Beginn einer Therapie ist aus diesem Grund eine genetische Diagnostik zum Ausschluss eines vorliegenden ApoE4/E4-Genotyps erforderlich.

Träger mindestens eines E4-Allels (herkunftsabhängig etwa 20% der Allgemeinbevölkerung) haben im Vergleich zu E3/E3 ein höheres Risiko für das Auftreten eines M. Alzheimer (ca. 3-fach erhöht bei E3/E4 und noch höher, etwa 60-70% insgesamt, bei E4/E4). In der 2024 erschienenen Studie von Fortea et al. konnte an einer Kohorte von 500 E4/E4-Trägern gezeigt werden, dass nahezu alle bis zum Alter von 65 Jahren Zeichen einer für M. Alzheimer typischen Amyloid-Pathologie aufwiesen und im Vgl. zur Allgemeinbevölkerung durchschnittlich früher an M. Alzheimer erkrankten. Dies kann als Hinweis darauf verstanden werden, dass die Wahrscheinlichkeit, als E4/E4-Träger an M. Alzheimer zu erkranken, bisher unterschätzt wurde.

Außer vor einer geplanten Therapie mit Amyloid-beta-Antikörpern wird die Untersuchung auf APOE-Polymorphismen in der klinischen Routine bisher kontrovers diskutiert und ist derzeit nicht Bestandteil deutscher Leitlinien. Eine prädiktive Untersuchung der APOE-Polymorphismen (bei bisher nicht an M. Alzheimer erkrankten Personen) ist in Deutschland, entsprechend des Gendiagnostikgesetzes, nur nach einer ausführlichen genetischen Beratung erlaubt.

Heterozygote Anlageträger des E4-Allels vererben die damit assoziierten Risiken mit einer Wahrscheinlichkeit von 50%. Wenn beide Eltern Träger eines heterozygoten E4-Allels sind, bestünde für gemeinsame Nachkommen eine Wahrscheinlichkeit von jeweils 25%, homozygote Träger des E4-Allels (E4/E4) zu sein. Da die mit dem E4-Allel assoziierten Risiken dosisabhängig sind, sprechen manche Autoren von einem semi-dominanten Erbgang.

Quellen:

Farrer et al., 1997, PMID: 9343467

Genin et al., 2012, PMID: 21556001

Fortea et al., 2024, PMID: 38710950

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