Klinische FragestellungAmyotrophe Lateralsklerose, Differentialdiagnose

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Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich zum Untergang motorischer Nerven in Rückenmark und Gehirn führt. Typische Symptome sind daher Muskelschwäche, Verlust von Muskelmasse, Probleme der Bewegungskontrolle, eine Steigerung der Muskeleigenreflexe und Sprech- und Schluckstörungen. Nach der zeitlichen Abfolge des Auftretens der motorischen Symptome können verschiedene Verlaufstypen der ALS unterschieden werden. Zudem kommt es bei etwa der Hälfte der ALS-Patienten zu kognitiven Einschränkungen, etwa 20% entwickeln eine frontotemporale Demenz. >90% der ALS-Fälle treten sporadisch auf und das mittlere Alter bei Erstmanifestation liegt bei 55 Jahren. Bei 5-10% der Patienten liegt eine familiäre Vorgeschichte für ALS oder pathogenetisch "verwandte" Erkrankungen , z.B. die frontotemporale Demenz (FTD), vor, was dann als familiäre ALS bezeichnet wird. Familiäre ALS beginnt typischerweise in einem etwas früheren Lebensalter, die juvenile ALS mit einem Erkrankungsalter von unter 25 Jahren ist sehr selten. Die Lebenserwartung ist sehr variabel und teilweise abhängig vom klinischen Verlaufstyp, dem Alter bei Ersterkrankung und weiteren Biomarkern. Die durchschnittliche Lebenserwartung bei ALS-Patienten liegt im Bereich von 2-5 Jahren nach Auftreten der Erkrankung. Es wird geschätzt, dass etwa 10-15% aller Patienten mit sporadischer ALS krankheitsverursachende Veränderungen in bestimmten Genen tragen, meist SOD1, C9orf72, FUS oder TARDBP. Bei familiärer ALS können durch eine Multigenpaneluntersuchung in etwa 60-70% der Fälle ursächliche Genvarianten identifiziert werden. Therapeutische Ansätze für bestimmte Genveränderungen befinden sich in Erprobung, bzw. sind für SOD1-Varianten bereits zugelassen (Tofersen). Daher ist nach aktueller Leitlinie eine genetische Untersuchung bei allen ALS-Patienten angezeigt. Die meisten genetischen ALS-Formen werden autosomal dominant vererbt. Seltener wird die ALS autosomal rezessiv und sehr selten X-chromosomal dominant vererbt. Auch bei positiver Familienanamnese kann in einigen Fällen, trotz einer umfangreichen Paneldiagnostik, keine krankheitsverursachende genetische Variante gefunden werden. Ein negatives molekulargenetisches Ergebnis schließt die klinische Diagnose der ALS keinesfalls aus. Das Panel AP0580 umfasst bekannte mit ALS assoziierte Gene und Differentialdiagnosen, wie die Spinobulbäre Muskelatrophie und das Brown-Vialetto-van Laere-Syndrom.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/

Eine Untersuchung der Core-Gene ist bei jedem ALS-Patienten indiziert. Das erweiterte Panel ist insbesondere bei positiver Familienanamnese für ALS, frontotemporale Demenz, extrapyramidal-motorische Störungen oder bei jungem Erkrankungsalter sinnvoll.

• Alias: Amyotrophic lateral sclerosis, ALS
• Alias: Charcot disease
• Alias: Familial amyotrophic lateral sclerosis
• Alias: Lou Gehrig disease
• Allelic: Aphasia, primary progressive (GRN)
• Allelic: Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11 (GRN)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2CC (NEFH)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2X (SPG11)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 2Y (VCP)
• Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, type 4J (FIG4)
• Allelic: Chondrosarcoma, extraskeletal myxoid (TAF15)
• Allelic: Dementia, familial, nonspecific (CHMP2B)
• Allelic: Encephalopathy, acute, infection-induced (herpes-specific), susceptibility to, 8 (TBK1)
• Allelic: Essential tremor, hereditary, 4 (FUS)
• Allelic: Frontotemporal lobar degeneration, TARDBP-related (TARDBP)
• Allelic: Glaucoma 1, open angle, E (OPTN)
• Allelic: Glaucoma, normal tension, susceptibility to (OPTN)
• Allelic: Inclusion body myopathy early Paget disease + frontotemporal dementia 1 (VCP)
• Allelic: Inclusion body myopathy wtih early-onset Paget disease without frontotemporal (HNRNPA1)
• Allelic: Inclusion body myopathy, early Paget disease, no frontotemporal dementia 3 (HNRNPA1)
• Allelic: Lipodystrophy, congenital generalized, type 2 (BSCL2)
• Allelic: Myoclonus, intractable, neonatal (KIF5A)
• Allelic: Myopathy, distal, with rimmed vacuoles (SQSTM1)
• Allelic: Myopathy, isolated mitochondrial, AD (CHCHD10)
• Allelic: Neurodegeneration with ataxia, dystonia + gaze palsy, childhood-onset (SQSTM11)
• Allelic: Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIB (DCTN1)
• Allelic: Neuropathy, distal hereditary motor, type VC (BSCL2)
• Allelic: Paget disease of bone 3 (SQSTM1)
• Allelic: Parkinson disease, late-onset, susceptibility to (ATXN2)
• Allelic: Perry syndrome [parkinsonism, depression, weight loss + hypoventilation] (DCTN1)
• Allelic: Polymicrogyria, bilateral temporooccipital (FIG4)
• Allelic: Retinal dystrophy with macular staphyloma (CFAP410)
• Allelic: Short-rib thoracic dysplasia 6 with/-out polydactyly (NEK1)
• Allelic: Spastic paralysis, infantile onset ascending (ALS2)
• Allelic: Spastic paraplegia 10, AD (KIF5A)
• Allelic: Spastic paraplegia 11, AR (SPG11)
• Allelic: Spastic tetraplegia + axial hypotonia, progressive (SOD1)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, Jokela type (CHCHD10)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, distal, AR, 2 (SIGMAR1)
• Allelic: Spinal muscular atrophy, late-onset, Finkel type (VAPB)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia 2 (ATXN2)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia 36 (NOP56 GGCCTG repeat)
• Allelic: Spinocerebellar ataxia, AR, with axonal neuropathy 2 (SETX)
• Allelic: Spondylometaphyseal dysplasia, axial (CFAP410)
• Allelic: Welander distal myopathy (TIA)
• Allelic: Yunis-Varon syndrome [cleidocranial dysplasia, digital anomalies, neuron loss] (FIG4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 1 (SOD1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 10, with/-out FTD (TARDBP)
• Amyotrophic lateral sclerosis 11 (FIG4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 12 (OPTN)
• Amyotrophic lateral sclerosis 14, with/-out frontotemporal dementia (VCP)
• Amyotrophic lateral sclerosis 15, with/-out frontotemporal dementia (UBQLN2)
• Amyotrophic lateral sclerosis 16, juvenile (SIGMAR1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 17 (CHMP2B)
• Amyotrophic lateral sclerosis 18 (PFN1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 19 (ERBB4)
• Amyotrophic lateral sclerosis 2, juvenile (ALS2)
• Amyotrophic lateral sclerosis 20 (HNRNPA1)
• Amyotrophic lateral sclerosis 21 (MATR3)
• Amyotrophic lateral sclerosis 22 with/-out frontotemporal dementia (TUBA4A)
• Amyotrophic lateral sclerosis 23 (ANXA11)
• Amyotrophic lateral sclerosis 26 +/- frontotemporal dementia (TIA)
• Amyotrophic lateral sclerosis 4, juvenile (SETX)
• Amyotrophic lateral sclerosis 5, juvenile (SPG11)
• Amyotrophic lateral sclerosis 6, with/-out frontotemporal dementia (FUS)
• Amyotrophic lateral sclerosis 8 (VAPB)
• Amyotrophic lateral sclerosis 9 (ANG)
• Amyotrophic lateral sclerosis [ClinGen] (ARPP21)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (ALS2)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (DCTN1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (NFH)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (PRPH)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (CFAP410)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (DAO)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (MOBP)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (SCFD1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to [GeneReviews] (TAF15)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 13 (ATXN2)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 24 (NEK1)
• Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to, 25 (KIF5A)
• Encephalopathy, progressive, with/-out lipodystrophy (BSCL2)
• Fazio-Londe disease [bulbar palsy]; Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 1 (SLC52A3)
• Fazio-Londe disease [bulbar palsy]; Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 2 (SLC52A2)
• Fronto-temporal dementia (TBK1)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis (C9ORF72 GGGGCC repeat)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2 (CHCHD10)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 3 (SQSTM1)
• Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 4 (TBK1)
• Frontotemporal lobar degeneration + ubiquitin-positive inclusions (GRN)
• GM2-gangliosidosis, several forms (HEXA)
• Glycogen storage disease IV (GBE1)
• Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type IA (SPTLC1)
• Polyglucosan body disease, adult form (GBE1)
• Primary lateral sclerosis, juvenile (ALS2)
• Silver spastic paraplegia syndrome (BSCL2)
• Spinal + bulbar muscular atrophy of Kennedy (AR-CAG)