ErkrankungPseudohypoparathyreoidismus, Pseudopseudohypoparathyreoidismus

NGS +

Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) beteichnet eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die Endorganresistenz gegen Parathormon (PTH) ist. Klinische Zeichen beginnen in der Kindheit, die spezifische Symptomatik und der Schweregrad variieren signifikant zwischen den Betroffenen. PHP Typ Ia wird durch Mutationen verursacht, die zum Funktionsverlust einer Isoform des mütterlichen GNAS-Allels führt, nur das väterliche Allel wird exprimiert. Pseudo-PHP (PPHP) resultiert aus dem Funktionsverlust des väterlichen GNAS-Allels, so dass nur das mütterliche Allel exprimiert wird. Auch Imprinting-Fehler können unterschiedliche Genexpression bewirken in Abhängigkeit vom Elternteil, von dem das betreffende aktive Allel stammt.

PHP Ia ist bedingt durch Resistenz auch gegen andere Hormone einschließlich TSH und Gonadotropine. Die klinischen Merkmale werden als Albright hereditäre Osteodystrophie (AHO) bezeichnet mit der Symptomkonstellation Kleinwuchs, Adipositas, rundes Gesicht, subkutane Ossifikationen, Brachydaktylie und andere Skelettanomalien sowie mitunter mentale Retardierung. PPHP ist durch AHO ohne weitere Hormonresistenz gekennzeichnet. PHP Typ Ib ist charakterisiert durch renale PTH-Resistenz und Imprinting-/Methylierungsdefekte am GNAS-Locus, was zur fehlenden Expression des mütterlichen Allels im Nierengewebe führt. Diese Patienten zeigen keine Merkmale von AHO. PHP Typ Ic ist durch PTH-Resistenz, generalisierte Hormonresistenz und AHO gekennzeichnet (ein Unterschied zu PHP Typ Ia betrifft lediglich das Erythrozytenmembran-Protein G). PHP Typ II verursacht isolierte renale PTH-Resistenz ohne AHO, aber die phosphaturische Wirkung von PTH ist mangelhaft. PHP ist nicht mit polyostotischer fibröser Dysplasie (McCune-Albright-Syndrom) zu verwechseln.

Die PHP-Vererbung ist (unter Berücksichtigung des Imprinting-Phänomens) autosomal dominant mit kompletter Penetranz, polyostotische fibröse Dysplasie ist auf somatische Mutationen zurückzuführen. Neuere Daten zur diagnostischen Ausbeute liegen nicht vor, zumal diese immer auch in Relation zu den in die Differentialdiagnose PHP/PPHP einzubeziehenden Gene zu beurteilen sind.

Referenzen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459117/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK274564/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547709/

• Alias: AHO-PPHP syndrome
• Alias: Albright hereditary osteodystrophy with multiple hormone resistance
• Alias: Albright hereditary osteodystrophy-PPHP syndrome
• Alleic: Pituitary adenoma 3, multiple types, somatic (GNAS)
• Allelic: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (GNAS)
• Allelic: Congenital osteoma cutis
• Allelic: McCune-Albright syndrome, somatic, mosaic (GNAS)
• Allelic: Osseous heteroplasia, progressive (GNAS)
• Allelic: Polyostotic fibrous Dysplasia
• Pseudohypoparathyroidism Ia - Ic (GNAS)
• Pseudopseudohypoparathyroidism (GNAS)