ErkrankungCystische Fibrose, häufigste Mutationen

Stufendiagnostik:

1. Stufe: ca. 40 der häufigsten Mutationen
2. Vollsequenzierung (auf Anfrage), wenn Stufe 1 die Fragestellung nicht hinreichend klären konnte

Untersuchungsverfahren und klinische Interpretation

Abschnitte verschiedener Exons und Introns werden mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus der DNA des Patienten amplifiziert. Die PCR-Produkte werden mittels allelspezifischer Oligonukleotid- (ASO-) Hybridisierung auf das Vorhandensein von Mutationen, Deletionen und Insertionen mit den folgenden Bezeichnungen untersucht: F508del; I507del; G542X; N1303K; 1717-1G>A; W1282X; G551D; R553X; 3272-26A>G; CFTRdele2,3 (21kb); 3905insT; G85E; 621+1G>T; 1078delT; R347P; R334W; E60X; 2789+5G>A; R1162X; 3659delC; 3849+10kbC>T; 2143delT; A455E; 2183AA>G; 2184delA; 1677delTA; 2184insA; E92X; I336K; Y1092X; M1101K; 2043delG; R1158X, 394delTT, E92K, R117H, R347H, 3120+1G>A, 5T-Variante (IVS8-5T). Die Mutationsbeschreibung nach HGVS-Nomenklatur (http://www.hgvs.org/mutnomen/recs.html) ist auf Wunsch verfügbar.

Durch die durchgeführte Untersuchung werden die häufigsten Mutationen in der mitteleuropäischen Bevölkerung nachgewiesen, wobei die Testsensitivität für Patienten mit manifester Obstruktiver Azoospermie (OA) deutlich unter der bei CF-Patienten liegt. In Abhängigkeit von der tatsächlichen ethnischen Zugehörigkeit kann die Testsensitivität unter Umständen aber auch niedriger sein. Detektionsrate für mitteleuropäische Probanden/Patienten: 89%

Detektionsrate für türkische Probanden/Patienten: 45% -> eine Komplettsequenzierung wird empfohlen.

Eine Übersicht über die unterschiedliche Mutationshäufigkeit je nach Herkunft ist im WHO Report (1) gelistet.

Literatur: (1) http://www.who.int/genomics/publications/en/HGN_WB_04.02_report.pdf

Die cystische Fibrose (CF; Mukoviszidose) geht bei voller Ausprägung mit schweren Affektionen der Lungen, des Intestinal-Trakts und aller exokrinen Drüsengewebe einher. Bei CF-Patienten ist das Drüsensekret eingedickt und verstopft die abführenden Passagen, besonders in Lunge und Pankreas. Die CF-Symptome können aber stark variieren, sodass einzelne Patienten erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden oder nur zur Infertilität bei Männern führen (Congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens; CBAVD). Erste Krankheitszeichen können andererseits bereits bei Geburt aufscheinen. Die durchschnittliche Lebenserwartung ist in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen. Verlauf und (Gen-)Therapie-Möglichkeiten hängen unmittelbar von den im CFTR-Gen aufgefundenen Mutationen ab, die schon im Rahmen des Neugeborenen Screening erfasst werden können. Da mehr als 2000 rekurrente und de novo Mutationen im CFTR-Gen und in seiner regulatorischen Umgebung vorkommen, erbringt die Molekulargenetik mitunter nur eine sicher pathogene Sequenzabweichung. Dann entscheidet die Zusammenschau mit der Klinik über die endgültige Diagnose und Therapie.

Referenz: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/

Häufigste Mutationen: F508del; I507del; G542X; N1303K; 1717-1G>A; W1282X; G551D; R553X; 3272-26A>G; CFTRdele2,3 (21kb); 3905insT; G85E; 621+1G>T; 1078delT; R347P; R334W; E60X; 2789+5G>A; R1162X; 3659delC; 3849+10kbC>T; 2143delT; A455E; 2183AA>G; 2184delA; 1677delTA; 2184insA; E92X; I336K; Y1092X; M1101K; 2043delG; R1158X, 394delTT, E92K, R117H, R347H, 3120+1G>A, 5T-variant (IVS8-5T).

Detektionsrate in Mittel-Europa: 89%

• Allelic: Bronchiectasis with/without elevated sweat chloride 1, modifier of
• Allelic: Congenital bilateral absence of vas deferens
• Allelic: Hypertrypsinemia, neonatal
• Allelic: Pancreatitis, hereditary idiopathic
• Allelic: Sweat chloride elevation without CF
• Cystic fibrosis, CF
• Mucoviscidosis
• Mukoviszidosis
• Zystische Fibrose