Klinische FragestellungAPOE-Genotypisierung bei M. Alzheimer

Es wird nur untersucht, welche Allelkonstellation im APOE-Polymorphismus vorliegt.

13. Alzheimer ist eine multifaktoriell bedingte neurodegenerative Erkrankung, die durch ein progredientes kognitives Defizit, v.a. im Bereich der Gedächtnisleistung, klinisch manifest wird. Die Ablagerung fehlgefalteter Amyloid-Proteine im zentralen Nervensystem geht dem Krankheitsbeginn voraus.

Die untersuchte Fragestellung umfasst die häufigen Haplotypen im APOE-Gen (sog. Polymorphismen), die signifikant die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung an Morbus Alzheimer im höheren Alter beeinflussen. ApoE ist ein Serumprotein, von dem drei Isoformen (ApoE2, ApoE3 und ApoE4) existieren, welche durch verschiedene Kombinationen der Polymorphismen p.Cys112Arg (rs429358) und p.Arg158Cys (rs7412) im APOE-Gen entstehen. Träger mindestens eines E4-Allels (herkunftsabhängig etwa 20% der Allgemeinbevölkerung) haben im Vergleich zu E3/E3 ein höheres Risiko für das Auftreten eines M. Alzheimer (ca. 3-fach erhöht bei E3/E4 und noch höher, etwa 60-70% insgesamt, bei E4/E4) (1, 7). In der 2024 erschienenen Studie von Fortea et al. konnte an einer Kohorte von 500 E4/E4-Trägern gezeigt werden, dass nahezu alle bis zum Alter von 65 Jahren Zeichen einer für M. Alzheimer typischen Amyloid-Pathologie aufwiesen. Das Risiko für das tatsächliche Auftreten von Symptomen einer Alzheimer-Erkrankung ist nicht eindeutig geklärt, könnte aber daher höher liegen, als bisher vermutet (2). Darüber hinaus gewinnt die ApoE-Genotypisierung zur Beurteilung des Nebenwirkungsrisikos einer Therapie mit Amyloid-beta-Antikörpern zunehmend an Bedeutung (relative Kontraindikation bei E4/E4-Genotyp) (8). Das Vorliegen eines E4-Allels wurde in einigen Studien im Zusammenhang mit einer rascheren Progredienz der Tau-Pathologie und mit einem rascher progredienten Krankheitsverlauf bei Patienten mit einer Alzheimer-erkrankung beobachtet (3,4,5). Individuelle prognostische Aussagen sind durch die Identifikation eines E4-Allels jedoch nicht mit ausreichender Sicherheit abzuleiten (6). Eine prädiktive Untersuchung der APOE-Polymorphismen (bei bisher nicht an M. Alzheimer erkrankten Personen) ist in Deutschland, entsprechend des Gendiagnostikgesetzes, nur nach einer ausführlichen genetischen Beratung erlaubt.

Heterozygote Anlageträger des E4-Allels vererben die damit assoziierten Risiken mit einer Wahrscheinlichkeit von 50%. Wenn beide Eltern Träger eines heterozygoten E4-Allels sind, bestünde für gemeinsame Nachkommen eine Wahrscheinlichkeit von jeweils 25%, homozygote Träger des E4-Allels (E4/E4) zu sein. Da die mit dem E4-Allel assoziierten Risiken gendosisabhängig sind, sprechen manche Autoren von einem semi-dominanten Erbgang (4).

Eine monogene Assoziation besteht für die sehr seltenen, autosomal-dominant vererbbaren, Formen des M. Alzheimer (durch heterozygote Varianten in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2), die mit einer hohen Penetranz zu einer frühmanifesten Erkrankung an M. Alzheimer führen. Diese machen aber nur etwa 2% aller Alzheimer-Fälle aus (4). Eine Untersuchung in diesen Genen ist nach der DGN-Leitlinie bei einer frühen Erstmanifestation (<60. Lebensjahr) oder einer positiven Familienanamnese (mindestens zwei weitere Angehörige in der gleichen familiären Linie) indiziert und in dieser Analyse nicht abgedeckt, s. dafür Fragestellung ID DP8855.

Literatur:

(1) Farrer et al., 1997, PMID: 9343467

(2) Fortea et al., 2024, PMID: 38710950

(3) Therriault et al. 2020, PMID: 32161362

(4) Steward et al., 2023, PMID: 37930695

(5) Cosentino et al., 2008, PMID: 18401023

(6) Duara et al., 2022, PMID: 35084721

(7) Genin et al., 2012, PMID: 21556001

(8) Van Dyck et al., 2023, PMID: 36449413