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Klinische FragestellungSpinale Muskelatrophie Typ 0, I, II, III, IV; Differentialdiagnose

Zusammenfassung

Kurzinformation

Umfassendes differentialdiagnostisches panel für Spinale Muskelatrophie Typ 0, I, II, III, IV mit 2 Leitlinien-kuratierten sowie insgesamt 42 kuratierten Genen

ID
SP6754
Anzahl Gene
42 Akkreditierte Untersuchung
Untersuchte Sequenzlänge
1,8 kb (Core-/Core-canditate-Gene)
100,9 kb (Erweitertes Panel: inkl. additional genes)
Analyse-Dauer
auf Anfrage
Material
  • EDTA-Blut (3-5 ml)
Diagnostische Hinweise

Stufe 1: CNV-Analyse

DNA-Sequenzanalytik auf besonderen Auftrag hin

NGS +

[Sanger]

 

Genpanel

Ausgewählte Gene

NameExon-Länge (bp)OMIM-GReferenz-Seq.Erbgang
SMN1885NM_000344.4AR
SMN2885NM_017411.4Mod
AR2763NM_000044.6XLR
ASAH11188NM_177924.5AR
ASCC11074NM_001198800.3AR
ATP7A4503NM_000052.7XLR
BICD22568NM_001003800.2AD
BSCL21197NM_032667.6AD
CHAT2247NM_020549.5AR
CHCHD10429NM_213720.3AD
CHRNE1482NM_000080.4AD, AR
COLQ1368NM_005677.4AR
DCTN13837NM_004082.5AD
DMD11058NM_004006.3XLR
DMPK1920NM_001081563.2AD
DNAJB2834NM_001039550.2AR
DOK71515NM_173660.5AR
DYNC1H113941NM_001376.5AD
EXOSC3828NM_016042.4AR
EXOSC8831NM_181503.3AR
FBXO382832NM_001271723.2AD
GAA2859NM_000152.5AR
GARS12220NM_002047.4AD
GFPT12046NM_001244710.2AR
HEXA1590NM_000520.6AR
HSPB1618NM_001540.5AD
HSPB8591NM_014365.3AD
IGHMBP22982NM_002180.3AR
PLEKHG53189NM_020631.6AR
RAPSN1239NM_005055.5AR
REEP1606NM_022912.3AD
SETX8034NM_015046.7AR
SLC52A21338NM_024531.5AR
SLC52A31410NM_033409.4AR
SLC5A71743NM_021815.5AR, AD
SYT21260NM_177402.5AD, AR
TRIP41759NM_016213.5AR
TRPV42616NM_021625.5AD
UBA13177NM_003334.4XL
VAPB732NM_004738.5AD
VRK11191NM_003384.3AR
WARS11451AD

Infos zur Erkrankung

Klinischer Kommentar

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit einem statistischen Wiederholungsrisiko von 25% in Europa, die im schwersten Fall (SMA Typ 0 bzw. 1) mit einem frühen kindlichen Tod einhergeht. Die Häufigkeit der heterozygoten Anlageträger wird mit 1/40 für die deutsche Bevölkerung und weltweit mit ~1/50 angegeben (1, 2). Bei der überwiegenden Mehrheit der betroffenen Kinder ist der Verlust beider SMN1-Genkopien die Erkrankungsursache. Die Eltern tragen dann in der Regel den SMN1-Genkopienverlust auf nur einem Allel (obligate Heterozygotie). Nach aktuellem Kenntnisstand wird der unterschiedliche Verlauf der SMA bzw. das unterschiedliche Manifestationsalter wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen SMN2-Gens beeinflusst, wobei neben Ausnahmen ein breites Erkrankungsspektrum existiert. Eine phänotypische Charakterisierung auch hinsichtlich der mittlerweile grundsätzlichen Behandelbarkeit und der Prognose in „Non-Sitter“, „Sitter“ und „Walker“ ist deshalb etabliert, die auch den Aspekt einer Multisystemerkrankung und das interdisziplinäre therapeutische Management mit einbezieht (3, 4).

Die Anzahl der SMN2-Kopien korreliert bei Abwesenheit funktionaler SMN1-Kopien zumeist mit der Schwere des Krankheitsbildes, Patienten mit milderem SMA-Phänotyp weisen in Studien mehr SMN2 Kopien auf, als Patienten mit schwerem SMA-Phänotyp. Eine sichere Vorhersage über den Phänotyp kann jedoch nicht getroffen werden, erlangt aber Bedeutung für SMN2-Kopienanzahl abhängige Therapien (5).

SMA ist grundsätzlich behandelbar. Es stehen Antisense-Oligonukleotid-, Genersatz- oder /und „SMA small molecule“-Therapie sowie deren Kombination in entsprechenden neuromuskulären Zentren mit der Expertise einer SMA-Behandlung zur Verfügung. Das Neugeborenen-Screening mit der Möglichkeit eines sehr frühzeitigen präsymptomatischen kausalen Therapiebeginns ist in Deutschland seit 1. Oktober 2021 eingeführt.

In Deutschland steht neben Pränatal-Diagnostik, Neugeborenen-Screening und frühzeitiger kausaler Therapie mit verbessertem Outcome auch die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnostik im Rahmen eines humangenetischen Beratungs- und multidisziplinären Behandlungskonzepts für Paare mit einem bereits betroffenem Kind zur Verfügung. Im Rahmen des Neugeborenen-Screenings können aktuell seltene Punktmutationen im SMN1-Gen (~4% der Fälle) nicht nachgewiesen werden.

Referenzen

(1) doi: 10.3233/JND-190428

(2) doi: 10.1146/annurev-genom-102319-103602

(3) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005

(4) doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.004

(5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/

 

Synonyme
  • Alias: Infantile spinal muscular atrophy
  • Alias: Proximal spinal muscular atrophy type 0, 1-4
  • Alias: Spinal muscular atrophy-0, -1-4 [SMA]
  • Alias: Werdnig-Hoffmann disease
  • Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis 8 (VAPB)
  • Allelic: Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to (DCTN1)
  • Allelic: Androgen insensitivity (AR)
  • Allelic: Androgen insensitivity, partial, with/-out breast cancer (AR)
  • Allelic: Avascular necrosis of femoral head, primary, 2 (TRPV4)
  • Allelic: Barrett esophagus/esophageal adenocarcinoma (ASCC1)
  • Allelic: Brachyolmia type 3 (TRPV4)
  • Allelic: Cardiomyopathy, dilated, 3B (DMD)
  • Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, RI C (PLEKHG5)
  • Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 20 (DYNC1H1)
  • Allelic: Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2S (IGHMBP2)
  • Allelic: Digital arthropathy-brachydactyly, familial (TRPV4)
  • Allelic: Encephalopathy, progressive, +/- lipodystrophy (BSCL2)
  • Allelic: Farber lipogranulomatosis (ASAH1)
  • Allelic: Fetal akinesia deformation sequence 2 (RAPSN)
  • Allelic: Fetal akinesia deformation sequence 3 (DOK7)
  • Allelic: Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 2 (CHCHD10)
  • Allelic: Hereditary motor + sensory neuropathy, type IIc (TRPV4)
  • Allelic: Hex A pseudodeficiency (HEXA)
  • Allelic: Hypospadias 1, XL (AR)
  • Allelic: Lipodystrophy, congenital generalized, type 2 (BSCL2)
  • Allelic: Menkes disease (ATP7A)
  • Allelic: Mental retardation, AD 13 (DYNC1H1)
  • Allelic: Metatropic dysplasia (TRPV4)
  • Allelic: Occipital horn syndrome (ATP7A)
  • Allelic: Parastremmatic dwarfism (TRPV4)
  • Allelic: Prostate cancer, susceptibility to (AR)
  • Allelic: Scapuloperoneal spinal muscular atrophy (TRPV4)
  • Allelic: Sodium serum level QTL 1 (TRPV4)
  • Allelic: Spondyloepiphyseal dysplasia, Maroteaux type (TRPV4)
  • Allelic: Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type (TRPV4)
  • Amyotrophic lateral sclerosis 4, juvenile (SETX)
  • Becker muscular dystrophy (DMD)
  • Brown-Vialetto-Van Laere syndrome 2 (SLC52A2)
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2F (HSPB1)
  • Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2L (HSPB8)
  • Charcot-Marie-Tooth disease, type 2D (GARS1)
  • Duchenne muscular dystrophy (DMD)
  • GM2-gangliosidosis, several forms (HEXA)
  • Glycogen storage disease II (GAA)
  • Muscular dystrophy, congenital, Davignon-Chauveau type (TRIP4)
  • Myasthenia, congenital, 12, with tubular aggregates (GFPT1)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 10 (DOK7)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 11, associated with acetylcholine receptor deficiency (RAPSN)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 20, presynaptic (SLC5A7)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 4A, slow-channel + 4B, fast-channel (CHRNE)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 4C, associated with acetylcholine receptor deficiency (CHRNE)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 5 (COLQ)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 6, presynaptic (CHAT)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 7A, presynaptic, distal motor neuropathy, AD (SYT2)
  • Myasthenic syndrome, congenital, 7B, presynaptic, AR (SYT2)
  • Myopathy, isolated mitochondrial, AD (CHCHD10)
  • Myotonic dystrophy 1 (DMPK_CTG)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor [MONDO:0000075] (EXOSC8)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type II (HSPB1)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type IIA (HSPB8)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type IID (FBXO38)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type IX (WARS1)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VA (GARS1)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VB (REEP1)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VI (IGHMBP2)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIA (SLC5A7)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIB (DCTN1)
  • Neuronopathy, distal hereditary motor, type VIII (TRPV)
  • Neuropathy, distal hereditary motor, type VC (BSCL2)
  • Perry syndrome (DCTN1)
  • Pontocerebellar hypoplasia type 1A (VRK1)
  • Pontocerebellar hypoplasia, type 1B (EXOSC3)
  • Pontocerebellar hypoplasia, type 1C (EXOSC8)
  • Silver spastic paraplegia syndrome (BSCL2)
  • Spastic paraplegia 31, AD (REEP1)
  • Spinal + bulbar muscular atrophy of Kennedy (AR_CAG)
  • Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 1 (TRIP4)
  • Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 2 (ASCC1)
  • Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy (ASAH1)
  • Spinal muscular atrophy, Jokela type (CHCHD10)
  • Spinal muscular atrophy, XL 2, infantile (UBA1)
  • Spinal muscular atrophy, distal, AR, 4 (PLEKHG5)
  • Spinal muscular atrophy, distal, AR, 5 (DNAJB2)
  • Spinal muscular atrophy, distal, XL 3 (ATP7A)
  • Spinal muscular atrophy, infantile, James type (GARS1)
  • Spinal muscular atrophy, late-onset, Finkel type (VAPB)
  • Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant 1, AD (DYNC1H1)
  • Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant, 2A + 2B, AD (BICD2)
  • Spinal muscular atrophy, type 0 [prenatal] (SMN1)
  • Spinal muscular atrophy, type III, modifier of (SMN2)
  • Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive, with axonal neuropathy 2 (SETX)
  • Tay-Sachs disease (HEXA)
Erbgänge, Vererbungsmuster etc.
  • AD
  • AR
  • Mod
  • XL
  • XLR
OMIM-Ps
  • Multiple OMIM-Ps
ICD10 Code

Bioinformatik und klinische Interpretation

Test-Stärken

  • DAkkS-akkreditiertes Labor
  • EU-Richtlinie für IVD in Umsetzung
  • Qualitäts-kontrolliert arbeitendes Personal
  • Leistungsstarke Sequenzierungstechnologien, fortschrittliche Target-Anreicherungsmethoden und Präzisions-Bioinformatik-Pipelines sorgen für überragende analytische Leistung
  • Sorgfältige Kuratierung klinisch relevanter und wissenschaftlich begründeter Gen-Panels
  • eine Vielzahl nicht Protein-kodierender Varianten, die in unseren klinischen NGS-Tests mit erfasst werden
  • unser strenges Variantenklassifizierungsschema nach ACMG-Kriterien
  • unser systematischer klinischer Interpretations-Workflow mit proprietärer Software ermöglicht die genaue und nachvollziehbare Verarbeitung von NGS-Daten
  • unsere umfassenden klinischen Aussagen

Testeinschränkungen

  • Gene mit eingeschränkter Abdeckung werden gekennzeichnet
  • Gene mit kompletten oder partiellen Duplikationen werden gekennzeichnet
  • es wird angenommen, dass ein Gen suboptimal abgedeckt ist, wenn >90% der Nukleotide des Gens bei einem Mapping-Qualitätsfaktor von >20 (MQ>20) nicht abgedeckt sind
  • die Sensitivität der Diagnostik zur Erkennung von Varianten mit genannten Testeinschränkungen ist möglicherweise begrenzt bei:
  • Gen-Konversionen
  • komplexe Inversionen
  • Balancierte Translokationen
  • Mitochondriale Varianten
  • Repeat-Expansionen, sofern nicht anders dokumentiert
  • nicht kodierende Varianten, die Krankheiten verursachen, die von diesem Panel nicht mit abgedeckt werden
  • niedriger Mosaik-Status
  • Repeat-Blöcke von Mononukleotiden
  • Indels >50bp (Insertionen-Deletionen)
  • Deletionen oder Duplikationen einzelner Exons
  • Varianten innerhalb von Pseudogenen
  • die analytische Sensitivität kann geringer ausfallen werden, wenn die DNA nicht von amedes genetics extrahiert wurde

Laboranforderung

  • Die in grün gezeigten Gene sind kuratiert und werden als Gen-Panel untersucht. Eine Erweiterung des Panels (blau gezeigte Gene, jeweils ebenfalls kuratiert) kann auf Anfrage erfolgen. Sofern unter "Erweitertes Panel" ein Minuszeichen angezeigt wird, sind nur Core-/Basis-Gene verfügbar.

  • Für die Anforderung einer genetischen Untersuchung senden Sie uns bitte die Krankheits-ID auf einem Überweisungsschein. Bitte die Material-Angabe beachten.

  • Für privat versicherte Patienten empfehlen wir einen Antrag auf Kostenübernahme bei der Krankenversicherung.

  • Die Untersuchung wird auch für Selbstzahler angeboten.