IllnessPrader-Willi syndrome / Angelman syndrome

1. step methylation analysis

Das Angelman-Syndrom (AS) zeichnet sich durch eine mit einer Latenz von 6-12 Monaten einsetzenden ausgeprägten Entwicklungsverzögerung, vor allem der Sprache und begleitend ggf. Ataxie, Epilepsie und Mikrozephalie aus. Betroffene Kinder sind häufig hyperaktiv, lächeln und haben Schlafschwierigkeiten. Im Erwachsenenalter besteht häufig eine Intelligenzminderung mit Sprachstörungen, epileptischen Anfällen und gesichtsmorphologischen Auffälligkeiten. Mangelhafte Expression oder Funktion des mütterlicherseits vererbten UBE3A-Allels verursacht AS in 80% der Fälle durch Deletion, uniparentale Disomie (UPD) oder einen Imprinting-Defekt. Sehr selten haben die Patienten zytogenetische Aberrationen. Sequenzvarianten im UBE3A-Gen weisen mindestens 10% der Individuen auf. Bei den restlichen 10 % der Individuen mit AS sind die genetischen Mechanismen nicht bekannt. Pathogene Varianten in mehr als einem Dutzend weiterer Gene können sehr ähnliche Krankheitssymptome hervorrufen und müssen bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. In mehr als 70% der Familien ist das familiäre Wiederholungsrisiko aufgrund einer regionalen Deletion auf Chromosom 15 gering, kann aber in >10% der Fälle mit mütterlichen UBE3A-Varianten 50% erreichen. Negative zytogenetische und DNA-Ergebnisse schließen die klinische AS-Diagnose nicht aus.

Referenz: GeneReviews: NBK1144, Dagli et al. 1998 (2025), PMID: 20301323

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist gekennzeichnet durch schwere Hypotonie, Appetitlosigkeit und Ernährungsschwierigkeiten im frühen Säuglingsalter, gefolgt von übermäßigem Essen und allmählicher Entwicklung einer Adipositas in der frühen Kindheit (sofern die Nahrungsaufnahme nicht streng kontrolliert wird). Motorische Meilensteine und Sprachentwicklung sind verzögert. Alle Personen haben ein gewisses Maß an kognitiven Beeinträchtigungen. Hypogonadismus kommt sowohl bei Männern als auch bei Frauen vor und manifestiert sich als Genitalhypoplasie, unvollständige Pubertätsentwicklung und in den meisten Fällen als Unfruchtbarkeit. Kleinwuchs ist häufig (wenn nicht mit Wachstumshormonen behandelt). Ein ausgeprägter Verhaltensphänotyp (Wutanfälle, Sturheit, manipulatives Verhalten und zwanghafte Merkmale) ist häufig. Charakteristische Gesichtszüge, Strabismus und Skoliose sind oft vorhanden. PWS ist ein contiguous gene Syndrom aufgrund einer abnormalen DNA-Methylierung innerhalb der kritischen Prader-Willi-Region (PWCR) bei 15q11.2-q13. Personen mit PWS stellen typischerweise sporadische Fälle dar (d. h. ein einzelnes betroffenes Familienmitglied) und haben die Störung als Folge einer genetischen Veränderung de novo. Die überwiegende Mehrheit der Familien hat ein Wiederholungsrisiko von weniger als 1 %, aber je nach Ursache sind Wiederholungsrisiken von 50% und fast 100% möglich. Eine zuverlässige Beurteilung des Rezidivrisikos bei PWS erfordert daher die Identifizierung des genetischen Mechanismus von PWS beim Probanden (d. h. eine 15q-Deletion, UPD 15 oder ein Imprinting-Defekt) und einen Elterntest, um das Vorhandensein einer prädisponierenden genetischen Veränderung (z. B. eine elterliche Chromosomenumstellung oder väterliche Heterozygotie für eine Deletion des Imprinting-Zentrums) festzustellen. Sobald der ursächliche genetische Mechanismus beim Probanden identifiziert wurde, ist ein pränataler Test auf PWS möglich. Eine große Zahl von Erkrankungen kann Teile des PWS-Spektrums nachahmen und muss ggf. differentialdiagnostisch berücksichtigt werden. Bei einem Prader-Willi-Syndrom zeigen >99% der Betroffenen einen Methylierungsdefekt der SNRPN- und MAGEL2-Region (15q11-q13), unabhängig von der molekularen Ursache (Mikrodeletion, uniparentale Disomie, Imprintingdefekt).

Referenz: GeneReviews: NBK1330, Driscoll et al. 1998 (2026), PMID: 20301505

• Alias: Happy puppet syndrome (UBE3A)
• Alias: Prader-Labhart-Willi syndrome
• Alias: Willi-Prader syndrome
• Angelman syndrome (UBE3A)
• Prader-Willi syndrome ([SNURF-]SNRPN)