IllnessHypercholesterinämie, familiär; Differentialdiagnosen

NGS

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist durch stark erhöhte LDL-Cholesterinspiegel (LDL-C) gekennzeichnet, die bereits in jungen Jahren zu atherosklerotischen Gefäßplaques führen können (z. B. KHK, cAVK, pAVK) und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkte und Schlaganfälle deutlich erhöhen. Klinisch können sich Cholesterinablagerungen in Haut, Sehnen und Augen (Xanthome und Xanthelasmen) zeigen. In Europa beträgt die Prävalenz von FH etwa 1 : 200-1 : 300. In der Regel ist der Erbgang autosomal-dominant: ca. 70-90 % der molekulargenetisch bestätigten Fälle resultieren aus heterozygoten krankheitsrelevanten Varianten im LDLR-Gen, 5-10 % im APOB-Gen und wenige Prozent im PCSK9-Gen. Bei etwa 40 % der Patienten mit klinischem FH-Bild lässt sich keine genetische Ursache nachweisen. Die schwere Form der FH entsteht durch biallelische Varianten (homozygot oder compound heterozygot) in einem der Gene LDLR, APOB oder PCSK9; Betroffene entwickeln meist bereits im Kindesalter oder jungen Erwachsenenalter bis Mitte 20 eine schwere koronare Herzkrankheit. Sehr selten tritt eine autosomal-rezessiv vererbte FH durch biallelische Varianten im LDLRAP1-Gen auf, die einen ähnlich schweren klinischen Verlauf wie die biallelische FH durch die Gene LDLR, APOB oder PCSK9 zeigt und oft bereits im Kindesalter oder jungen Erwachsenenalter zu Symptomen führt. Im Genpanel dieser klinischen Fragestellung sind die klinisch und für die Therapie entscheidenden Differentialdiagnosen Cholesterinester-Speichererkrankung (Lysosomal Acid Lipase Deficiency) und Sitosterolämie enthalten. Literatur Ison et al.: Familial Hypercholesterolemia. GeneReviews 2025 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/

Neben den in dieser Fragestellung untersuchten Genen ist bekannt, dass Varianten im APOE-Gen, mit familiär erhöhten Cholesterinwerten und einem erhöhten familiären kardiovaskulären Risiko assoziiert sind. Im Rahmen der aktuellen Untersuchung erfolgt keine APOE-Genotypisierung, da sich aus dem Ergebnis keine unmittelbare therapeutische Konsequenz ergibt (die Standard-Therapie mit Statinen zeigt ein sehr gutes Ansprechen) und gleichzeitig der Aspekt besteht, dass beim Vorliegen bestimmter APOE-Genotypen eine prädiktive Aussage über eine (erhöhte) Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Morbus Alzheimer möglich wäre. Eine gezielte Analyse des APOE-Gens kann bei entsprechender klinischer Fragestellung oder spezifischem Verdacht separat angefordert werden.