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Gen-Panels fürKlinische Bereiche

Klinischer BereichKardiologie / Herzchirurgie

Hinweise zum Klinischen Bereich

Hier finden Sie die für den oben angegebenen Klinischen Bereich verfügbaren krankheitsbezogenen Genpanels.

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Kardiogenetik

Mittels kardiogenetischer Diagnostik werden die erblichen Ursachen von Herz- und Gefäßerkrankungen abgeklärt. Das Ziel ist hierbei, Genmutationen zu identifizieren, die für Störungen der Entwicklung und Funktion des Herz-Kreislaufsystems von Bedeutung sind. Die Vererbungsmuster kardiogenetischer Erkrankungen stellen die Grundlagen der genetischen Beratung dar für die Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien. In den letzten 30 Jahren wurden mehrere hundert Gene charakterisiert, die kardiogenetische Erkrankungen hervorrufen bzw. zu ihrer Entwicklung beitragen. Aktuelle Ergebnisse der kardiogenetischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. genetischen Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch kaum differenzierbare Kardiomyopathien hervorrufen („Locusheterogenität“). Andererseits können verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen distinkte Krankheitsbilder hervorrufen („allelische Heterogenität“).

Formalgenetik und Ätiologie

Formalgenetisch und ätiologisch lassen sich folgende Gruppen kardiogenetischer Erkrankungen unterscheiden:

  • monogene Erkrankungen oder segmentale Aneuploidien (autosomale oder X-chromosomale Vererbung)
  • mitochondriale Erkrankungen (maternale oder autosomale Vererbung)
  • multifaktoriell bedingte Erkrankungen (Interaktion von mehreren bis vielen Genen plus Umwelt-Faktoren)

Angeborene strukturelle Herzfehler erscheinen häufig sporadisch, wobei eine genetische (Mit-)Ursache nicht auszuschließen ist. Angeborene Herzfehler sind häufig Bestandteil eines übergeordneten genetisch bedingten Syndroms. Die DNA-Diagnostik umfasst in der Regel ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreiche und kostenintensivere panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. ggf. auch Varianten mit unklarer Bedeutung (VUS) werden durch DNA-Sequenzanalyse mit Sanger-Technologie verifiziert.

Angeborene strukturelle Herzfehler

Die Ätiologie angeborener struktureller Herzfehler ist komplex. Nur ein kleiner Teil der nicht-syndromalen Fälle dieser Krankheitsgruppe hat eine monogene Ursache oder ist auf eine umschriebene strukturelle Chromosomenaberration (segmentale Aneuploidie) zurückzuführen. Wenn angeborene strukturelle Herzfehler Bestandteil einer syndromalen Erkrankung sind, so liegt dieser in der Regel ein Einzelgendefekt oder eine Chromosomenaberration zu Grunde. Zu den letzteren zählen u.a. das Down-Syndrom (Trisomie 21), die Trisomien 13 und 18 sowie das Turner-Syndrom (45, X0) und eine Reihe von Mikrodeletionssyndromen (darunter das velokardiofaziale Syndrom und das Williams-Beuren-Syndrom). Zu den monogenen Syndromen mit angeborenen Herz- und/oder Gefäßfehlbildungen gehört eine Reihe von systemischen Bindegewebserkrankungen sowie das Noonan-Syndrom und andere Rasopathien.

Genetisch bedingte Arrhythmien

Long QT-Syndrom

Kennzeichnend für das Long QT-Syndrom (LQTS) ist ein verlängertes QT-Intervall im Ruhe-EKG und das hohe Risiko für lebensbedrohliche Arrhythmien. Das klinische Hauptsymptom des LQTS sind durch die Herzrhythmusstörung hervorgerufene Synkopen. Bei anhaltenden Arrhythmien kann ein plötzlicher Herztod eintreten. Das LQTS ist genetisch und klinisch heterogen. Genetische Untersuchungen haben eine große Bedeutung für das Fallmanagement, da Genotyp-spezifische Therapien zur Verfügung stehen und unterschiedliche Ratschläge für das Verhalten im Alltag nach sich ziehen können. Das LQTS wird meist autosomal-dominant vererbt. Sonderformen sind das autosomal-rezessiv vererbte Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom (LQT mit beidseitigem Hörverlust) und die Multisystemerkrankungen Andersen-Tawil sowie Timothy Syndrom.

Katecholaminerge, polymorphe Kammertachykardie

Bei der katecholaminergen polymorphen Kammertachykardie (CPVT) sind synkopale Anfälle nach körperlicher Belastung oder plötzlicher Emotion häufig das erste Symptom. In 10-20% der Fälle ist sogar der plötzliche Herztod die Erstmanifestation. Typische Arrhythmieformen sind die bidirektionale ventrikuläre Tachykardie und, seltener, eine supraventrikuläre Tachykardie bei Vorhofflimmern. Eine genetische Untersuchung kann oft differentielle diagnostische, prognostische und therapeutische Konsequenzen ergeben.

Brugada-Syndrom

Das Brugada-Syndrom (BrS) ist durch ein angehobenes ST-Segment in den rechts-präkordialen Ableitungen (V1-V3), durch inkompletten oder kompletten Rechtsschenkelblock und Suszeptibilität zu ventrikulären Tachyarrhythmien mit der Gefahr des plötzlichen Herztodes charakterisiert. Die ersten Symptome treten am häufigsten im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt auf. Ein häufiges Symptom des BrS ist die Synkope, die typischerweise in Ruhe oder im Schlaf auftritt. Auslöser der Arrhythmien sind Fieber, ausgiebige Mahlzeiten und einige Medikamente (Antiarrhythmika, Antidepressiva). Eine genetische Untersuchung des Betroffenen kann zur Diagnosesicherung und zum Fallmanagement (Ratschläge für das Verhalten im Alltag wie frühzeitige Fiebersenkung, Vermeidung von bestimmten Medikamenten) beitragen. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt.

Sonstige Arrhythmien

Zu den sonstigen Arrhythmien, die durch Einzelgendefekte verursacht sein können, zählen das Short-QT-Syndrom, das Sick Sinus-Syndrom, das familiäre Vorhofflimmern, das familiäre paroxysmale Kammerflimmern, das frühe Repolarisierungssyndrom (ERS) und idiopathische Erregungsleitungsstörungen.

Genetisch bedingte Kardiomyopathien

Hypertrophe Kardiomyopathie

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist charakterisiert durch eine meist asymmetrische Hypertrophie des linken Ventrikels. Die Erkrankung ist angeboren und unterliegt in den meisten Fällen dem autosomal-dominanten Erbgang. Die Erkrankung manifestiert sich häufig erstmalig in der Adoleszenz. Erste Krankheitszeichen sind oft Palpitationen und Synkopen, zunehmende Leistungseinschränkung und Belastungsdyspnoe. Diese sind häufig Folge einer Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn (dann oft auch als HOCM bezeichnet) oder von Herzrhythmusstörungen, die auch zum plötzlichen Herztod führen können. Die Todesrate symptomatischer Patienten liegt bei 1–6% pro Jahr. Damit ist die hypertrophe Kardiomyopathie der häufigste Grund für einen Sport-assoziierten plötzlichen Herztod bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen unter 35 Jahren.

Dilatative Kardiomyopathie

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist gekennzeichnet durch eine Vergrößerung zunächst des linken, im Endstadium auch des rechten Ventrikels, einhergehend mit einer systolischen Funktionseinschränkung. Klinische Symptome sind Herzinsuffizienzzeichen wie Belastungsdyspnoe, Abgeschlagenheit, Leistungsschwäche, Auftreten von Ödemen, Zyanose sowie Palpitationen. Bei dieser Erkrankungsgruppe sind alle monogenen Erbgänge beschrieben worden. Insbesondere bei familiären Fällen und bei DCM-Formen mit gleichzeitiger Erregungsleitungsstörung ist eine genetische Abklärung oftmals medizinisch indiziert und ermöglicht vor allem eine prädiktive Diagnostik, Risikostratifizierung in Bezug auf den plötzlichen Herztod sowie die frühzeitige Erkennung und Behandlung von betroffenen Familienangehörigen.

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ist charakterisiert durch einen zunehmenden Ersatz der Muskulatur der rechten Herzkammer durch Fettgewebe und Fibrose vor allem an der freien Wand, was zu einer Vergrößerung des rechten Ventrikels und zu einer Einschränkung der rechtsventrikulären Funktion führen kann. Klinisches Leitsymptom ist das plötzliche Auftreten maligner ventrikulärer Arrhythmien unter Belastung.

Linksventrikuläre Noncompaction-Kardiomyopathie

Die linksventrikuläre Noncompaction-Kardiomyopathie (LVNC) ist eine mit Hypertrabekularisierung und Myokardrecessus einhergehende Entwicklungs- oder Reifestörung des Myokards. Klinische Leitsymptome sind die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und das Auftreten maligner Arrhythmien. Die LVNC kann autosomal, X-chromosomal und mitochondrial vererbt werden.

Thorakales Aortenaneurysma

(familiäre TAAD, Marfan-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom)

Das thorakale Aortenaneurysma mit/ohne Dissektion (TAAD) ist durch eine Dilatation der Aorta ascendens in Höhe der Sinus aortae und/oder in ihrem weiteren Verlauf und durch Dissektionen der Aorta ascendens (Stanford Typ A) oder der Aorta descendens (Stanford Typ B) gekennzeichnet. Da sehr viele Aortenaneurysmen viele Jahre subklinisch verlaufen und nicht diagnostiziert werden, ist es schwer, eine Inzidenz zu nennen, sie wird dennoch auf mindestens 1/10 000 Personen und pro Jahr geschätzt. Genetische Untersuchungen können nicht nur bei der Prognose des Verlaufs behilflich sein, sondern auch Therapieentscheidungen beeinflussen und Verwandte von Betroffenen als „Hochrisikopersonen“ identifizieren. Thorakale Aortenaneurysmen können isoliert oder als Symptom einer syndromalen Erkrankung auftreten. Auch eine isolierte TAAD ist in 20% der Fälle familiär und wird dann in der Regel autosomal dominant (d.h. mit einem 50%-igen Wiederholungsrisiko für Kinder) vererbt. Syndromale Erkrankungen – z.B. das Marfan Syndrom – können zwar in der Regel durch eine klinische Untersuchung leicht identifiziert werden; da jedoch das Krankheitsbild auch innerhalb ein und derselben Familie sehr unterschiedlich sein kann, gibt es auch im Fall von Familien mit einer syndromalen Erkrankung Personen, die klinisch als nicht betroffen identifiziert werden können, dennoch bereits ein TAAD haben oder in der Zukunft entwickeln können. Heute sind Mutationen in ~20 Genen bekannt, die eine isolierte TAAD verursachen können. Zudem gibt es mehrere Syndrome (z.B. Marfan-, Loeys-Dietz-, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom), deren Abortivformen leicht mit der isolierten TAAD verwechselt werden können. Durch Phänotyp-Genotyp-Korrelationen können oft seitens des genetischen Labors Aussagen zur Prognose der Erkrankung getroffen werden. Dies kann in Einzelfällen auch Therapieentscheidungen beeinflussen: So tendiert man z.B. heute bei Mutationen mit einem hohen Rupturrisiko dazu, die Aneurysmen vor der generell als kritisch gültigen Grenze der 5,5 cm operativ zu korrigieren.

Referenzen

Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert H. Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen. Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie. Kardiologe 2015, 9:213-243.

Schmidtke J, Wittkowski K, Glaubitz R. NGS-Based genetic testing for heritable cardiovascular diseases. Specific requirements for obtaining informed consent. Mol Cell Probes 2019, 45:70-78.