Sie sind hier: Startseite / Genetik / Leistungsverzeichnis-gesamt / Thrombophilie

Thrombophilie

Thrombophilie


OMIM-Nummer: 188050

Klinisch-genetische Grundlagen:
Bei der Hälfte der Patienten mit einer venösen Thrombose lässt sich eine hereditäre Thrombophilie nachweisen. An das Vorliegen einer hereditären Thrombophilie sollte gedacht werden, wenn der Patient jünger als 45 Jahre alt ist, es sich um eine spontane oder rezidivierende Thrombose handelt, eine atypische Lokalisation vorliegt oder in der Familienanamnese Thrombembolien beschrieben werden. Rezidivierende Aborte bei Frauen können ebenfalls ein Hinweis auf eine hereditäre Thrombophilie sein. Es wird angenommen, dass die durch Thrombosen bedingten Störungen in der fetomaternalen Blutversorgung der Plazenta die Ursachen für eine gesteigerte späte Abortneigung, aber auch für andere Schwangerschaftskomplikationen wie z.B. Plazentainfarkte, intrauteriner Fruchttod, Frühgeburten, Präemklampsie/HELLP-Syndrom sind. Im folgenden sind molekulargenetische Diagnoseverfahren aufgeführt, die für die Patienten eine Einschätzung des individuellen Thrombose-Risikos ermöglichen.


Risikofaktoren für Thromboembolien I

OMIM-Nummer
227400
Faktor V-Leiden Genmutation R506Q (1691 G→A) [A]

OMIM-Nummer 176930
Prothrombin (Faktor II)-Genmutation (20210 G→A) [A]

Klinisch-genetische Grundlagen:

- Die Inzidenz für Venenthrombosen beträgt in Deutschland etwa 1:1000.
- Bei etwa 40% aller Thrombose-Patienten ist die Gerinnungsstörung angeboren.
- Ein besonders hohes Thromboserisiko tragen Personen mit folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Rauchen, Schwangerschaft, orale Kontrazeptiva, postmenopausale Hormonsubstitution, Übergewicht, Operationen, Immobilisierung.
- Der häufigste genetische Defekt ist die Faktor V-Leiden Mutation, die mit einer Prävalenz von 5-10% in der europäischen Bevölkerung vorkommt. Diese Mutation ist als Ursache für die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz) bekannt.
- Bei Vorliegen weiterer genetischer Risikofaktoren besteht die Gefahr der Risikovervielfachung: 15-40% der Thrombosepatienten sind heterozygote Träger der Faktor V-Leiden-Mutation und gleichzeitig heterozygot für die Prothrombin-Mutation G20210A. Diese Konstellation steigert das Risiko für erneute Thrombosen bis auf das 30-fache.
- Zusätzlich erhöhen eine bestimmte, verbreitete MTHFR-Variante sowie Mangelzustände (Protein S, Protein C und Antithrombin III) das Thromboserisiko (s.u.).
- So kann z.B. vor einer Operation oder Schwangerschaft durch einen Gentest eine genaue Risikoeinschätzung für eine gezielte Prophylaxe erfolgen.
- Die Ergebnisse der Genotypisierung ermöglichen eine individuelle Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse sowie die Einleitung eventuell notwendiger prophylaktischer Maßnahmen (Heparinisierung etc.).
- In Schwangerschaft und Wochenbett ist das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses per se erhöht, so dass auch hier durch eine erbliche Vorbelastung ein erhebliches zusätzliches Risiko besteht. Darüber hinaus konnten Assoziationen der Faktor-V-Leiden-Mutation mit wiederholtem Spontanabort, Präeclampsie, HELLP-Syndrom und II-Trimester-Abort gezeigt werden.

Folgenden Gendefekte/Mangelzustände sollten routinemäßig untersucht werden:

Nachweisart Häufigkeit bei Thrombosepatienten Risikoerhöhung

Faktor V-Leiden [A]

molekulargenetisch

30 - 40 % heterozygot * 5 - 10 fach
homozygot ** 50 - 100 fach

Prothrombin-Gen [A]

molekulargenetisch

4 - 6 % heterozygot 2 - 3 fach
Protein C serologisch 2 - 5 %
Protein S serologisch 2 - 5 %
ATIII serologisch 2 - 5 %


* heterozygot = ein normales Allel + ein mutiertes Allel
** homozygot = zwei mutierte Allele


Häufigkeit: siehe Tabelle oben

Erbgang:
alle autosomal rezessiv

Indikation:
- Patienten mit Thrombosen
- Bekannte Defektzustände des Gerinnungssystems
- Patienten mit APC-Resistenz oder grenzwertigen Befunden der APC-Resistenz
- Patienten mit erhöhtem Prothrombinspiegel
- Belastete Familienanamnese für Thromboembolien bzw. koronare Herzkrankheiten
- Personen mit erhöhtem Thrombose- und/oder. Atherosklerose-Risiko
- Einnahme von oralen Kontrazeptiva besonders in Verbindung mit Zigarettenrauchen
- Patientinnen vor oraler Östrogensubstitution in der Menopause
- Risikoschwangerschaften (habituelle Aborte, Z.n. Spätabort, Präeclampsie, HELLP- Syndrom)
- Untersuchung der direkten Verwandten bei vorliegenden Risikoallelen

Material und Transportbedingungen:
1-2ml EDTA Blut bei Raumtemperartur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Arbeitstage nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:
Vervielfältigung (Amplifikation) des die jeweilige Mutation enthaltenden DNA-Abschnittes mittels PCR
Verdauung des entstandenen Amplifikats mit Restriktions-Endonukleasen; durch diese Reaktion wird das Amplifikat in zwei Teile geschnitten, je nachdem, ob die Mutation vorliegt oder nicht vorliegt.
Auftrennung der Verdauungsreaktionen auf einem Agarosegel und Begutachtung des entstandenen DNA-Fragmentmusters



Risikofaktoren für Thromboembolien II

MTHFR-Polymorphismus, Methyltetrahydrofolatreduktase, Hyperhomocysteinämie [a]

OMIM-Nummer 236250; 607093

Klinisch-genetische Grundlagen:
Ein erhöhter Homocystein-Spiegel ist seit längerem als Risikofaktor für zerebrale und periphere Gefäßerkrankungen sowie die koronare Herzerkrankung (KHK) bekannt. Eine Störung des Folsäure-Metabolismus durch Aktivitätsverminderung der Methyltetrahydrofolsäurereduktase, hervorgerufen durch eine Mutation im MTHFR-Gen (thermolabile Form des Enzyms), führt u.a. zu einer Hyperhomocysteinämie und ggf. einer Homocysteinurie. Patienten mit dieser Störung (Restaktivität der MTHFR 50%) zeigen häufig bereits in der Jugend eine deutlich erhöhte Rate an Gefäßerkrankungen (ca. 10% in einer niederländischen Studie) und KHK (15-20% in der nordamerikanischen Bevölkerung). Die Allelfrequenz wird mit 38% angegeben. Erhöhte Risiken für die Präeklampsie sowie für einen Neuralrohrdefekt werden auf diese Mutation und erhöhte Homocystein-Spiegel zurückgeführt. Bei Patienten mit MTHFR-Gendefekt bzw. Hyperhomocysteinämie wird empfohlen, durch eine tägliche low-dose-Folsäure-Gabe den Homocystein-Spiegel zu normalisieren.

Häufigkeit: 5-10% der Bevölkerung

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
erhöhte Homocysteinspiegel, Risikopatienten für Thrombose, Arteriosklerose-Patienten mit positiver Familienanamnese für koronare Herzkrankheit

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 1 Woche nach Probeneingang. Untersucht wird die Mutation C677T  Exon 5.

Diagnostisches Verfahren:

- Vervielfältigung (Amplifikation) des die Mutation enthaltenden DNA-Abschnittes mittels PCR
- Verdauung des entstandenen Amplifikats mit einer Restriktions-Endonuklease; durch diese Reaktion wird das Amplifikat in zwei Teile geschnitten, je nachdem, ob die Mutation vorliegt oder nicht vorliegt.
- Auftrennung der Verdauungsreaktionen auf einem Agarosegel und Begutachtung des entstandenen DNA-Fragmentmusters




Risikofaktoren für Thromboembolien III


Glykoprotein Ia (GP Ia), Collagen-Rezeptor C807T Polymorphismus [b]

OMIM-Nummer 192974

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die α2β1-vermittelte Adhäsion der Plättchen an Kollagen Fasern aktiviert Plättchen, führt zur Konversion von Prothrombin auf der Plättchenoberfläche und fördert die durch α2β1-vermittelte Thrombus-Bildung.
An der Basen-Position 807 im GP-Ia-Gen findet sich ein Polymorphismus (Cytosin-Thymin). Das homozygote Vorliegen des 807T-Allels führt zu einer erhöhten Collagen-Rezeptor Dichte auf der Thrombozytenmembran. Daraus resultierend ist mit einer verstärkten Thrombozytenadhäsion und einem gesteigerten Risiko für arterielle Thrombosen zu rechnen. Der 807TT-Genotyp ist mit Myokardinfarkten, nicht aber mit Koronarer Herzkrankheit assoziiert. Bei unter 50-jährigen homozygoten T-Allel-Trägern ist das ischämische Insultrisiko verdreifacht. Ob der 807CT-Genotyp mit einer erhöhten Collagenrezeptor-Dichte und damit einem gesteigerten Risiko für arterielle Thrombosen assoziiert ist, wird derzeit in der Literatur kontrovers diskutiert. Eine geringgradige Risikoerhöhung kann zur Zeit angenommen werden.
Das Gen GP-Ia ist lokalisiert auf Chromosom 5q23-q31 und kodiert für die α2-Untereinheit des α2β1-Komplexes (GP Ia-IIa-Komplex = Collagen-Rezeptor).

Häufigkeit: Der 807TT-Genotyp findet sich bei ca. 15% der Bevölkerung.

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
Patienten mit Thrombosen, Herzinfarkten, ischämischen Insulten, Patienten mit erhöhtem Thrombose- und/oder Arteriosklerose-Risiko

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 1-2 Wochen nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:
Direkte Sequenzierung des Genbereiches, der für die α2-Untereinheit des α2β1-Komplexes (GP Ia – IIa – Komplex = Collagen Rezeptor) kodiert.




Risikofaktoren für Thromboembolien IV

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Protein (PAI-1) [b]

OMIM-Nummer 173360

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das PAI-1-Gen liegt auf Chromosom 7 in der Region q21.3-q22 und besteht aus 9 Exonen. Das PAI-1 Protein gehört zum Typ der Serin-Proteaseinhibitoren und ist überwiegend im Blutplasma und in Endothelzellen zu finden. Es ist hauptsächlich an t-PA gebunden und liegt in inaktiver Form vor. Die Freisetzung des Inhibitors erfolgt über aktivierte Thrombozyten oder Stimulanz von Endothelzellen. Extrazellulär wird PAI-1 durch Vitronectin stabilisiert und so durch das Plasma transportiert. Durch Proteolyse inhibiert PAI-1 das Plasminogen-Aktivator Protein und verhindert so die Spaltung von Plasminogen zum aktiven Plasmin. Bei einer Verletzung wird die Gerinnungskaskade aktiviert und die Blutung durch die Bildung eines Fibrinogennetzwerkes gestillt. Das Protein Plasmin wiederum dient dem Abbau dieses Fibrinnetzwerkes.
Eine Folge von 4 Guanin-Basen (normalerweise 5 Guanin-Basen) an Position -675 in der Promotorregion von PAI-1 führt zu einer erhöhten Expression des Gens und verhindert somit den Abbau der Fibrinnetze. Dies führt zu einem erhöhten Thromboserisiko. Ein Anstieg des Thromboserisikos bei der 4G/4G Variante erfolgt inbesondere bei der Kombination mit weiteren Thromboserisiken. Der 4G/5G- und 5G/5G-Genotyp ist nicht mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse assoziiert.
Eine quantitative Bestimmung des PAI-1 Wertes im Blut ist nur begrenzt aussagefähig, da der PAI-1 Wert in Abhängigkeit von zirkadianen Rhythmen und z.B. Infektionen schwanken kann. Der molekulargenetische Befund gibt daher mehr Sicherheit.
Desweiteren wurde bei Patienten mit einer Insulinresistenz und dem PAI-1 4G/4G Genotyp eine Korrelation zu dem Auftreten eines Herzinfarkts nachgewiesen. Der pathologische Mechanismus ist bislang unklar.


Häufigkeit: Der 4G/4G-Genotyp findet sich bei ca. 25% der Bevölkerung

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
arterielle und venöse Thrombosen, Erkrankung der Koronararterien, Schwangerschaftskomplikationen, (die Untersuchung sollte im Zusammenhang mit anderen Thrombosefaktoren, insbesondere Faktor-V-Leiden-Mutationen, durchgeführt werden)

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 1-2 Wochen nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:

Mittels PCR und direkter Sequenzierung wird nachgewiesen, ob die DNA-Sequenz an der Position -675 in der Promotorregion des PAI-1-Gens 4 oder 5 Guanine hintereinander trägt.

abgelegt unter: ,