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TPMT

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) Gen-Mutationen [a]


OMIM-Nummer: 187680

Klinisch-genetische Grundlagen:

6-Thiopurin-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin oder Azathioprin) werden sowohl als Immunsuppressiva bei akuten Leukämien und nach Organtransplantationen als auch bei entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn) eingesetzt. Thiopurin-S-methyltransferase (TPMT) katalysiert die S-Methylierung dieser Medikamente und inaktiviert sie auf diese Weise. Die Thiopurine benötigen einen extensiven Metabolismus um ihre cytotoxische Aktivität zu entfalten. Eine TPMT-Defizienz führt daher zu einem Anstieg toxischer Abbauprodukte. Bei einer Behandlung mit Immunsuppressiva oder Zytostatika wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin können Varianten des Enzyms TPMT durch eine verminderte Aktivität zu Nebenwirkungen führen. Homozygote Mutationsträgerträger erleiden signifikant häufiger eine schwere Myelosuppression.
Durch die genetische Bestimmung des TPMT-Status (Genotypisierung) können Patienten identifiziert werden, die ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen können. Die drei mit unserer Untersuchung erfassten Varianten (Allele) TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C sind für ca. 80-95% aller Fälle intermediärer oder niedriger Enzymaktivität verantwortlich.
Ca. 10% der Bevölkerung sind Träger eines defekten TPMT-Allels (heterozygot) und haben eine um ca. 75% reduzierte TPMT-Aktivität. In Abhängigkeit vom Genotyp kann die medikamentöse Dosis individuell angepaßt werden.

Häufigkeit:

Ca. 0,3% der Bevölkerung tragen zwei defekte Allele und zeigen keine messbare TPMT-Aktivität.

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
Vor Einsatz von Thiopurinen (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin)

Material und Transportbedingungen:

2-5ml EDTA-Blut oder Mundschleimhautabstriche bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 2-3 Tage nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:
1.    PCR mit anschließender Restriktionsverdauung:
Amplifikation des die jeweilige Mutation enthaltenden DNA-Abschnittes  mittels PCR
Verdauung des entstandenen Amplifikats mit Restriktions-Endonukleasen

2.     allelspezifische PCR
Amplifikation des die jeweilige Mutation enthaltenden DNA-Abschnittes mittels PCR; dabei wird jeweils eine spezifische Reaktion für die Normalvariante als auch für die mutierte Variante angesetzt

Auftrennung der Verdauungsreaktionen bzw. der Produkte der allelspezifischen auf Agarosegelen

Literatur:
Zabermann-Muncke, Dtsch Ärztebl Praxis Computer 3: 5 (2003)
Fargher et al., J Clin Pharm Ther. 32: 187 (2007)