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GIST

KIT und PDGFRA bei gastrointestinalen Stromatumoren

KIT und PDGFRA bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) [b]

OMIM-Nr. #606764 (GIST), #173490 (PDGFRA), #164920 (KIT)

 
Klinisch-genetische Grundlagen

Gastrointestinale Stroma-Tumoren (GIST) zählen zur Gruppe der sog. Weichteiltumore (Sarkome). GIST können von Speiseröhre bis zum Enddarm auftreten. Meist finden sie sich in der Wand des Magens oder Dünndarms. Durch immunhistochemische Färbung der Tumore mit einem c-KIT Antikörper kann man heute GIST gut von anderen Weichgewebetumoren unterscheiden. Die Entstehungsursache für GIST ist bislang unklar. Man geht davon aus, dass c-KIT-Mutationen frühzeitig in der Tumorentstehung auftreten und für das Wachstum maßgeblich mitvorantwortlich sind. In jüngerer Zeit wurden auch Mutationen im PDGFRA-Gen nachgewiesen.

Das c-KIT-Proto-Onkogen kodiert eine Typ III-Rezeptor-Tyrosinkinase. Das PDGFRA (Platelet derived growth factor receptor) Proto-Onkogen kodiert ebenfalls eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Tyrosinkinasen sind wichtige Mediatoren der Signalkaskaden und übertragen extrazelluläre Signale in die Zelle. Dort aktivieren sie verschiedene Signalkaskaden, die die Zellproliferation, -differenzierung, -überleben und –apoptose auslösen.

Bestimmte Mutationen im c-KIT- und PDGFRA-Gen führen zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung der beiden Proto-Onkogene. Diese genomischen Mutationen erzeugen Proteine mit abnomaler Struktur, die konstitutive enzymatische Aktivität aufweisen und somit die Signalkaskaden stetig aktiv halten. Die meisten c-kit-Mutationen finden sich in der Juxtamembran-Region, die von Exon 11 kodiert wird (70%). Weitere Mutationen finden sich in Exon 9 (15%), 13 (<5%) und 17 (<5%). 5-10% aller GIST haben keine c-kit-Mutation, sind aber trotzdem c-kit-positiv in der Immunhistohemie. Diese Aktivität wird vermutlich über Phosphorylierung gesteuert. Die meisten Mutationen im PDGFRA-Gen finden sich in der Juxtamembran-Region in Exon 12 (5%) und im ‚Kinase activation loop’ in Exon 18 (85%).

Die Wirkstoffe Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib und Sorafenib inhibieren die c-KIT-Aktivität durch kompetitive Hemmung der ATP-Bindungsstelle bei Tyrosinkinasen wie ABL, c-KIT, PDGFR. Dies führt zu einer Deaktivierung der dauerhaft aktiven Signalkaskaden und somit zu einer langsameren Proliferation des Tumors. Im Vorfeld der Behandlung mit den oben beschriebenen Wirkstoffen werden Patienten mit GIST auf Mutationen im c-KIT-Gen in den Exonen 9 und 11 sowie PDGFRA-Gen im Exon 18 untersucht.

 

Erbgang somatisch erworbene Mutation


Indikation:
Abklärung des c-KIT und PDGRFA-Genotyps bei gastrointestinalen Tumoren im Vorfeld zu einer Behandlung mit Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, Sorafenib.


Material und Transportbedinungen:
mikrodisseziertes Tumorgewebe von ca. 5 Gewebsschnitten im 1,5 ml Reagenzgefäß


Dauer der Untersuchung: 1-2 Wochen


Diagnostisches Verfahren:
Aus vom Pathologen mikrodissezierten Tumorgewebe wird DNA extrahiert. Mittels PCR und anschließender Sequenzierung wird das Exon 9 und 11 des c-KIT-Gens und Exon 18 des PDGFRA-Gens untersucht.