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Fertilitätsdiagnostik (FD)

Fertilitätsdiagnostik (FD)


Nachweis chromosomaler Aberrationen, Congenitale bilaterale/unilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD/CUAVD, männliche Infertilität), Azoospermie (AZF, männliche Infertilität)

Etwa 15% der Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos. Infertilität, Subfertilität und das gehäufte Auftreten von Aborten können mit zytogenetisch oder molekulargenetisch nachweisbaren Anomalien bei Mann und Frau assoziiert sein. Seit Einführung direkter Mikroinjektionsverfahren in die Reproduktionsmedizin ist auch die männliche Infertilität in Hinblick auf eine erfolgreiche Schwangerschaft behandelbar. Als Risikogruppe bei der Anwendung reproduktions-medizinischer Verfahren werden generell Paare angesehen, bei denen die Infertilität genetische Ursachen hat und somit die Möglichkeit der Vererbbarkeit gegeben ist. Für solche Paare stehen die im folgenden aufgeführten zytogenetischen und molekulargenetischen Diagnoseverfahren zur Verfügung.  


FD I
Nachweis chromosomaler Aberrationen [A, B]

Klinisch-genetische Grundlagen:
Bei infertilen Paaren, die ICSI (intracytoplasmic sperm injection) in Anspruch nehmen, fand man bei Frauen eine 3-6-fach, bei Männern eine um 8-10-fach, erhöhte Rate an chromosomalen Anomalien im Vergleich zur Normalbevölkerung. In mehreren Studien mit insgesamt mehr als 5000 untersuchten infertilen Männern konnte in der Gruppe der Männer mit Azoospermie in 12-27% und in der Gruppe der Männer mit Oligozoospermie in 2,1-8,5% ein chromosomaler Defekt festgestellt werden. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenanomalie umso größer, je geringer die Spermienzahl ist. Die häufigsten chromosomalen Veränderungen sind Aneuploidien der Geschlechtschromosomen (47,XXY; 47,XYY) und strukturelle Aberrationen des Y-Chromosoms. Unter den strukturellen Veränderungen der Autosomen findet man am häufigsten Translokationen (reziproke Translokationen, Robertson´sche Translokationen), die familiär vorkommen können. Solche Chromosomenanomalien wirken sich primär in der diploiden Phase der Spermatogenese aus und resultieren in der Regel in Azoospermie, schwerer Oligozoospermie oder Teratozoospermie (OAT-Syndrom). Bei Männern mit chromosomalen Translokationen sind im Durchschnitt etwa 50% der Spermien chromosomal unbalanciert, die Rate schwankt in Abhängigkeit von den an der Translokation beteiligten Chromosomen zwischen 19-77%. Das Risiko solcher Männer für die Geburt eines Kindes mit einer unbalancierten Translokation und einer klinisch relevanten Erkrankung beträgt 5-20%. Neben den häufigeren numerischen Chromosomenanomalien, vor allem der Geschlechtschromosomen, sind balancierte Chromosomenanomalien in der Normalbevölkerung keine Seltenheit. Für strukturelle Aberrationen wird eine Neumutationsrate von 1x10-3 angegeben. Bemerkenswert, da bisher wenig beachtet, ist in diesem Zusammenhang, dass die Hälfte aller gefundenen Anomalien bei ICSI-Paaren mütterlichen Ursprungs ist und mit einer Gesamtrate von 3,3-6,5% in diesem Patientenklientel nachgewiesen wurde.



FD II
CBAVD/CUAVD - Congenitale bilaterale/unilaterale Aplasie des Vas deferens, männliche Infertilität [B]


OMIM-Nummer: 277180

Klinisch-genetische Grundlagen:

Ein beidseitiger Verschluss der Samenleiter führt zwangsläufig zu einer Fortpflanzungsstörung. Etwa 2% der Männer, bei denen ein unerfüllter Kinderwunsch besteht, haben eine genetisch bedingte Form eines Samenleiterverschlusses. Sofern diese Störung beidseitig auftritt, spricht man von einer CBAVD, die seltenere einseitige (unilaterale) Form wird CUAVD genannt. Bei der CBAVD (CUAVD) handelt es sich um eine Störung, die unterschiedliche Ursachen haben kann: sie kann als Sonderform der Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) auftreten oder wird mit Nierenfehlbildungen bzw. Fehlbildungen der ableitenden Harnwege oder als isolierte Fehlbildung gesehen. Patienten, die von einer CF betroffen sind, haben in der Regel eine Fortpflanzungsstörung durch eine CBAVD (CUAVD). Die CBAVD kann aber auch als milde Ausprägung der CF auftreten. In beiden Fällen sind diese Männer Träger einer erblichen Veränderung im CFTR-Gen. Typischerweise tragen CBAVD-Patienten eine sog. „schwere“ Mutation in Kombination mit einer sog. „milden“ Mutation oder zwei „milde“ Mutationen.
Bei Patienten, bei denen trotz eindeutiger klinischer Diagnose CBAVD/CUAVD nur eine oder keine Mutation gefunden wurde, muss davon ausgegangen werden, dass mit dem Routine-Ansatz für die CF-Untersuchung Mutationen nicht gefunden werden konnten. In diesen Fällen ist die Untersuchung der Partnerin auf Mutationen im CFTR-Gen indiziert (z.B. im Vorfeld einer ICSI-Behandlung). Trägt die Partnerin ebenfalls eine CFTR-Mutation, beträgt das Risiko für eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Cystischen Fibrose bei einem Kind bis zu 50%. Dieses Risiko ist ggf. beim Kind durch eine pränatale Untersuchung im Fruchtwasser oder nach Chorionzottenbiopsie bestimmbar.

Häufigkeit: 1:25 (Heterozygotenfrequenz für CFTR-Mutationen)

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
männliche Infertilität, Patienten mit Verdacht auf Aplasie des Samenleiters

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:

1-2 Wochen nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:

Analyse der 36 häufigsten Mutationen im CFTR-Gen mittels reverser Hybridisierung

Literatur:
WHO-Report: http://www.who.int/genomics/publicationis/en
The Cystic Fribrosis Genetic Analysis Consortium: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr
Stuhrmann, Reproduktionsmedizin 14: 54 (1998)



FD III
Azoospermie, AZF, männliche Infertilität [B]


OMIM-Nummer: 400003

Klinisch-genetische Grundlagen:
In der Azoospermiefaktor- (AZF-)Region auf dem langen Arm des Y-Chromosoms im Bereich Yq11 liegen Gene, die essentiell für die Spermatogenese sind. Ca. 7% der infertilen Männer und über 60% der Männer mit nachgewiesener Azoospermie weisen Mikrodeletionen in den AZF-Regionen (AZFa, AZFb, AZFc) auf. Damit stellen diese die zweit häufigste genetische Ursache für Spermatogenese-Fehler bei infertilen Männern nach dem Klinefelter-Syndrom dar.
Vor einer künstlichen Befruchtung mittels ICSI, die aufgrund männlicher Infertilität geplant wird, sollten die AZF-Regionen des Mannes untersucht werden. Deletionen in dieser Region werden an die männlichen Nachkommen vererbt und führen zur Weitergabe der Infertilität. Von Patienten, die eine Deletion in AZFa und/oder AZFb aufweisen, können keine Spermien für eine künstliche Befruchtung mittels ICSI gewonnen werden.

Häufigkeit: ca. 7% der infertilen Männer

Erbgang:
Y-chromosomal

Indikation:
V.a. nicht obstruktive, idiopathische Azoospermie, Oligospermie, Kryptospermie, Sertoli Cell Only Syndrom, OAT-(Oligoasthenoteratozoospermie)-Syndrom, V.a. Y-chromosomale Deletionen nach zytogenetischem Vorbefund, unerfüllter Kinderwunsch

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:

1 Woche nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren:
In zwei Multiplex-PCR-Ansätzen werden insgesamt 6 Bereiche in den Regionen AZFa, AZFb und AZFc amplifiziert. Die Produkte werden mittels Gelelektrophorese aufgetrennt.

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