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CYP2D6

Tamoxifen-Resistenz

CYP2D6 (Tamoxifen-Resistenz) [a]


OMIM-Nummer: 124030

Klinische-genetische Grundlagen:
CYP2D6 ist eines der bestuntersuchten Enzymsysteme und an der Umsetzung von etwa 20-25 Prozent der bekannten Arzneimittel beteiligt (z.B. Antidepressiva, Antipsychotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Antiarrhythmika, Antitussiva, Antiemetika).
Das CYP2D6-Gen kodiert für ein Polypeptid von 497 Aminosäuren. Die normale Variante wird mit CYP2D6*1 bezeichnet. Eine Datenbank über die Nomenklatur der Allele mit Beurteilung der Enzymaktivität ist im Internet unter folgender Adresse verfügbar: www.cypalleles.ki.se. Die häufigsten Gen-Varianten, die zu einem PM-Phänotyp führen sind: CYP2D6*3, *4, *5 (Deletion), *6 (etwa 96% in der europäischen Bevölkerung).

Der Wirkstoff Tamoxifen gehört zur Standard-Therapie bei der Behandlung von Östrogen-Rezeptor-positiven Brustkrebserkrankungen. Der Phase-1-Abbau von Tamoxifen wird wie viele andere Arzneimittel über das Enzym CYP2D6 (ein Enzym der Cytochrom P (CYP)-450-Familie) im Organismus metabolisiert (siehe auch CYP2D6-Pharmakogenetik). Als sog. „Pro-Drug“ (nicht wirksame Form) wird der Wirkstoff dabei schliesslich über CYP2D6 zur wirksamen Form, dem Endoxifen, umgewandelt. Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit der Therapie von der Metabolisierungsleistung von CYP2D6 abhängig ist. Viele genetische Varianten von CYP2D6 beeinflussen die Wirksamkeit des Enzyms und führen zu herabgesetzter, fehlender oder verstärkter Aktivität. Entsprechend wird in die Metabolisierungs-Phänotypen „poor metabolizer“ (PM), „intermediate metabolizer“ (IM) und „ultra-metabolizer“ (UM) eingeteilt. Die normalen Metabolisierer werden als „extensive metabolizer“ (EM) bezeichnet. PM-Patienten zeigen aufgrund der herabgesetzten Enzymaktivität ein schlechtes Ansprechen auf eine Tamoxifen-Therapie, da zu wenig wirksamer Metabolit gebildet wird. 5-10% der Normalbevölkerung haben kein funktionelles CYP2D6-Enzym; weitere 10% verfügen über eine reduzierte CYP2D6-Aktivität.
Die häufigsten Varianten der PM-Phänotypen können durch einen einfachen Gentest bestimmt werden. Durch das Ergebnis der Untersuchung wird eine bessere Abschätzung der Wirksamkeit des Medikaments ermöglicht.

Erbgang: autosomal rezessiv

Indikation:
CYP2D6-Genotypisierung bei V.a. Tamoxifen-Resistenz

Material und Transportbedingungen:
3ml EDTA-Blut oder Mundschleimhautabstriche bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 1 Woche

Diagnostisches Verfahren:
-    Isolierung genomischer DNA aus EDTA-Blut-Amplifikation der entsprechenden Genabschnitte mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
-    DNA-Sequenzanalyse mittels doppelsträngiger DNA-Sequenzierung.
-    MLPA-Analyse zum Nachweis von Gen-Deletionen und Gen-Duplikationen (noch in Entwicklung)