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Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
(SLO)

Gen: DHCR7

Locus: Chromosom 11q12-13

OMIM-Nummer: 270400

Klinisch-genetische Grundlagen:
Dem Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLO) liegen Mutationen im DHCR7-Gen, dem Gen für die 7-Dehydrocholesterol-Reduktase, zu Grunde und geht mit einer Cholesterolsynthesestörung einher. Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang und tritt mit einer Frequenz von etwa 1:30.000 auf.
Aufgrund der zentralen Bedeutung des Cholesterols im Stoffwechsel der Steroidhormone und Gallensäuren sowie im Aufbau der Zellmembrane und im Hedgehog-Signaling der Embryonalentwicklung geht kann die Erkrankung mit zahlreichen Auffälligkeiten einhergehen. Die Variabilität ist groß. Betroffene Kinder zeigen oft eine Wachstumsretardierung mit Mikrozephalie sowie eine allgemeine Gedeihstörung. Typisch ist eine Syndactylie der 2. und 3. Zehe. Jungen können eine verweiblichtes Genitale (Mikropenis) aufweisen. Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treten gehäuft auf. Das SLO kann mit einer Reihe von Organfehlbildungen einher gehen, darunter Septumdefekte des Herzens, Lungenfehlbildungen, Pylorusstenose und Malrotation des Darms, Nierenagenesie und Hydronephrose. Viele betroffene Kinder sind blond. Typische faziale Auffällligkeiten sind eine Mikrognathie, tiefsitzende, nach hinten rotierte Ohren, Ptosis, Epikanthus, Hypertelorismus, Strabismus sowie antevertierte Nasenlöcher bei flacher Nasenwurzel. Die mentalen Einschränkungen variieren von Lernschwierigkeiten bis hin zur schweren mentalen Retardierung. Verhaltensauffälligkeiten und Autismus können auftreten.
Pränatal ist ein SLO in Erwägung zu ziehen bei Feten mit Wachstumsretardierung und multiplen Fehlbildungen ohne dass in der konventionellen oder erweiterten Chromosomenanalyse ein auffälliger Befund erhoben wurde. Selbiges gilt für den intrauterinen Fruchttod (IUFT).
In der postnatalen Diagnostik sollte zunächst eine biochemische Untersuchung erfolgen. Ist 7-Dehydrocholesterol erhöht (Plasma-Cholesterol ist meist erniedrigt kann jedoch auch normal sein) folgt im Anschluss eine Sequenzierung des DHCR7-Gens. Für Eltern mit einem erkrankten Kind liegt das Wiederholungsrisiko für weitere Nachkommen bei 25%. Bei Kenntnis der familiären Mutationen ist eine pränatale Diagnostik möglich.
Eine kausale Therapie steht nicht zur Verfügung. Eine frühzeitige Cholesterolsubstitution sowie die Gabe von Simvastatin stehen als medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung. Hinzu kommen allgemeine supportive Therapien.

 

Häufigkeit:
1:30.000

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
V.a. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom bei Gedeihstörung, Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, unklarem Genitale, Syndactylie, Lernschwierigkeiten oder mentaler Retardierung, Verhaltensauffälligkeiten, Autismus, fazialen Auffälligkeiten, Fehlbildungen
Schwangerschaft mit auffälligem Ultraschallbefund des Feten (schwere IUGR, multiple Fehlbildungen)
Schwangerschaft bei bekanntem Anlageträgerstatus für eine DHCR7-Genmutation beider Eltern
Diagnostische Abklärung bei IUFT mit multiplen Fehlbildungen
Abklärung Anlageträgerstatus bei Kinderwunsch und Smith-Lemli-Opitz-Syndrom in der Familie

Pränatale Diagnostik:
Möglich; Probe bitte vorher ankündigen

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur;
für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat

Dauer der Untersuchung:
2 Wochen (Standarddiagnostik)
5 Tage (pränatale Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Polymerasekettenreaktion, Sequenzierung der kodierenden Bereiche und der angrenzenden konservierten Spleißsequenzen des DHCR7-Gens • Als erste Stufe werden die Exone 6-9 untersucht, hierüber lassen sich 85% der Mutationen detektieren. In der zweiten Stufe folgen die Exone 3-5, die Detektionsrate liegt dann bei 96%.

Literatur:
Forbes D Porter, 2008