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SHOX-Defizienz

(Idiopathischer familiärer Kleinwuchs, Léri-Weill Dyschondrosteosis, Langer mesomele Dysplasie)

SHOX-Defizienz
(Idiopathischer familiärer Kleinwuchs, Léri-Weill Dyschondrosteosis, Langer mesomele Dysplasie)

Gen: SHOX

Locus: Xp22.33 und Yp11.32

OMIM-Nummer: Idiopathischer familiärer Kleinwuchs - 300582; Léri-Weill Dyschondrosteosis - 127300; Langer mesomele Dysplasie - 249700

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die SHOX-Defizienz geht mit einem Kleinwuchs mit unterschiedlich ausgeprägter Neigung zur Mesomelie einher. Das SHOX-Gen liegt sowohl auf dem X- als auch auf dem Y-Chromosom in der sogenannten pseudoautosomalen Region vor. Diese Region wird bei Frauen von der Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms ausgespart. Je nach Art der SHOX-Mutation und dem Vorliegen im heterozygoten oder homozygoten Zustand ergeben sich drei Krankheitsbilder, die sich in ihrem Schweregrad unterscheiden:
Der idiopathische familiäre Kleinwuchs kann auf einer SHOX-Mutation auf einem der beiden Allele beruhen (heterozygot). Die Vererbung erfolgt dominant, wobei Männer ja nach Lage auf dem X- oder Y-Chromosom den Defekt nur an Töchter oder Söhne weitergeben können. Die Körperlänge liegt unter der 3. Perzentile. Oft besteht eine leichte Dysproportion der Extremitäten. Weitere Symptome liegen nicht vor.
Der Léri-Weill Dyschondrosteosis liegen zu ca. 80% Deletionen und zu 20% Punktmutationen im SHOX-Gen im Heterozygotenstatus zugrunde. Die Vererbung erfolgt dementsprechend wie beim idiopathischen familiärem Kleinwuchs dominant. Unterarme und Unterschenkel sind symmetrisch verkürzt. Sehr oft besteht eine Madelung-Deformität. Mädchen sind oft schwerer betroffen als Jungen.
Die Langer mesomele Dysplasie stellt ein sehr schweres Krankheitsbild dar. Hier weisen beide Kopien des SHOX-Gens eine Mutation auf (homozygot oder compound-heterozygot). Der Erbgang ist entsprechend rezessiv. Die Eltern können von einem idiopathischen Kleinwuchs bzw. einer Léri-Weill Dyschondrosteosis betroffen oder klinisch asymptomatisch sein. Neben einer extremen Verkürzung der Unterarme und -schenkel, bei der Fubula und Ulna auch fehlen können, besteht eine Mikrognathie.

Das Ullrich-Turner-Syndrom (UTS) stellt eine Sonderform des SHOX-Mangels dar. Es ist definiert als teilweiser oder vollständiger Verlust eines X-Chromosoms mit der klinischen Folge eines syndromalen Kleinwuchses, Gonadendysgenesie und anderen Organveränderungen (häufig Herzfehler). Bei den Mädchen mit UTS liegt eine SHOX-Haploinsuffizienz vor, da die pseudoautosomale Region 1 des betroffenen X-Chromosoms regelhaft fehlt.

Das Auftreten einer SHOX-Defizienz wird in der kaukasischen Bevölkerung mit etwa 1:1000 Geburten angegeben. Es wird derzeit vermutet, dass ca. 5 % der kleinwüchsigen Menschen Veränderungen innerhalb des SHOX-Gens bzw. der angrenzenden PAR1-Region aufweisen. Dabei handelt es sich in den meisten Fällen (etwa 80 %) um Deletionen. Darüber hinaus ist eine Vielzahl an Punktmutationen innerhalb des SHOX-Gens als Ursache der Erkrankungen bekannt. Im Gegensatz zu den meisten anderen Kleinwuchsformen, ist für die SHOX-Defizienz ein Therapieerfolg bei Gabe von Wachstumshormonen nachgewiesen (zugelassene Indikation). Somit ist die Differenzialdiagnostik mittels molekulargenetischer Diagnostik von besonderer Bedeutung für die Therapie der Patienten.

 

Häufigkeit:
2%-15% bei Idiopatischem Kleinwuchs

Erbgang:
Pseudoautosomal-dominant

Indikation:
V.a. Idiopathischen familiären Kleinwuchs insbesondere bei Verkürzung der Unterarm- und Unterschenkelknochen (Körperhöhe >> Armspanne)
V. a. Léri-Weill Dyschondrosteosis bei mesomelem Kleinwuchsund Madelung-Deformität der Handgelenke
V. a. Langer mesomele Dysplasie bei Aplasie oder schwerer Verkürzung von Fibula und Ulna sowie gebogener, verdickter Tibia und Radius
Differenzialdiagnostik SHOX-Defizienz vs. andere Formen des idiopathischen Kleinwuchses vor Wachstumshormontherapie

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

 

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Stufendiagnostik:
- Deletionsanalyse mittels multiplex-ligationsabhängiger Sondenamplifikation (MLPA)
- Mutationssuche mittels DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion

Selbsthilfegruppen:
Bundesselbsthilfeverband kleinwüchsiger Menschen e.V. (www.kleinwuchs.de)