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Rett-Syndrom, kongenitales

Kongenitales Rett-Syndrom

Gen: FOXG1

Locus: Chromosom 14q12

OMIM-Nummer: 613454

Klinisch-genetische Grundlagen:
Neben dem klassischen Rett-Syndrom mit Mutationen im MECP2-Gen sind einige ähnliche Krankheitsbilder beschrieben, die jedoch auf Mutationen in anderen Genen beruhen. Hierzu gehören insbesondere das atypische Rett-Syndrom bei Mutation im CDKL5-Gen und das kongenitale Rett-Syndrom bei Mutation im FOXG1-Gen.
Das FOXG1-Gen ist auf Chromosom 14, also im Gegensatz zu MECP2 und CDKL5 nicht auf einem Geschlechtschromosom, lokalisiert. Betroffen sind dementsprechend Jungen und Mädchen in gleicher Weise. Das klinische Bild ähnelt dem des klassischen Rett-Syndroms mit Mikrozephalie, mentaler Retardierung, oft fehlender Sprache bei vorhandener nonverbaler Kommunikation (nicht so gut wie beim klassischen Rett-Syndrom), muskulärer Hypotonie, reduzierter motorischer Entwicklung, Epilepsie, Bewegungsstereotypien (jedoch selten die Rett-typischen Waschbewegungen), Zähneknirschen, Schlafstörungen, kalten Extremitäten und neurogener Skoliose. Die Erkrankung beginnt jedoch in den ersten Monaten nach Geburt z.T. mit früher Regression (< 6. Lebensmonat) und nicht, wie beim klassischen Rett-Syndrom, als spätere Regression nach dem 1. Lebensjahr nach vormals fast unauffälliger Entwicklung. Kinder mit FOXG1-Mutation können faziale Auffälligkeiten wie eine knollige Nasenspitze und eine Prognathie zeigen. Die meisten Betroffenen erlernen das Laufen nicht. Essstörungen können bestehen. Auffällige Atemmuster sind bei Patienten mit FOXG1-Mutation im Gegensatz zum klassischen Rett-Syndrom nicht beschrieben. Im cMRT zeigt sich eine verzögerte Myelinisierung, eine frontale und temporale Atrophie mit mangelnder Gyrierung sowie ein hypoplastisches Corpus callosum.
Eine kausale Therapie gibt es derzeit nicht. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert.
Als ursächliche Mutationen sind Mikrodeletionen und Mikroduplikationen in der chromosomalen Region 14q12 unter Einschluss des FOXG1-Gens sowie Punktmutationen beschrieben. Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Betroffene tragen also nur auf einer der beiden FOXG1-Genkopien eine Mutation. Alle beschriebenen Fälle beruhen auf einer Neumutation. Das Wiederholungsrisiko für weitere Nachkommen von Eltern eines betroffenen Kindes ist damit gering. Aufgrund möglicher Keimzellmosaike sollte eine vorgeburtliche Diagnostik angeboten werden.

 

Häufigkeit:
1-9:100.000

Erbgang:
X-chromosomal-dominant

Indikation:
V.a. kongenitales Rett-Syndrom bei mentaler Retardierung, Mikrozephalie, dyskinetischer Bewegungsstörung, Handstereotypien bei Fehlen gezielter Handbewegungen, Fütterungsschwierigkeiten, fehlender Sprache bei Fähigkeit zur nonverbalen Kommunikation und Myelinisierungsstörung mit frontal verminderter Gyrierung
Mädchen mit Verdacht auf klassisches Rett-Syndrom bei unauffälligem Ergebnis in der MECP2-Genanalyse (Sequenzierung und MLPA)
Jungen mit dem klinischen Bild eines Rett-Syndroms und unauffälligem Karyotyp

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Ketten-Reaktion, DNA-Sequenzierung FOXG1-Gen (Exon 1 incl. angrenzender UTR-Sequenzen); Untersuchung auf größere genomische Aberrationen (Duplikationen oder Deletionen) im FOXG1-Gen mittels der Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA)-Methode

Literatur:
Florian C.; FOXG1-Related Disorders: From Clinical Description to Molecular Genetics. Mol Syndromol 2011;2:153-163