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Angelman-Syndrom

Angelman-Syndrom
(AS)

Gen: UBE3A

Locus: Chromosom 15q11-q13
70% maternale Deletion 15q11-q13, 15% Mutationen im UBE3A-Gen, 3% Imprintindefekte, 1% UPD 15pat

OMIM-Nummer: 105830

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Angelman-Syndrom (AS) ist gekennzeichnet durch schwere psychomotorische Retardierung mit minimalem oder fehlendem Spracherwerb, Ataxie und charakteristischen Verhaltensmerkmalen. Die Prävalenz liegt bei etwa 1:12.000–20.000, Jungen wie Mädchen sind gleichermaßen betroffen, das Syndrom ist mehrheitlich sporadisch.
Betroffene Kinder haben bei Geburt normale Körpermaße, jedoch bleibt im Laufe des ersten Lebensjahres das Kopfwachstum zurück, im Kleinkindalter ist eine (milde) Mikrocephalie typisch. Meilensteine der motorischen Entwicklung werden jeweils verzögert erreicht, wobei der Entwicklunsrückstand ab dem Alter von 6-12 Monaten offensichtlich wird. Faziale Dysmorphien sind nur diskret ausgeprägt und wenig charakteristisch, daher wird die Diagnose meist verzögert gestellt.
Die meisten Kinder entwickeln keine Sprache, einige können jedoch mit Hilfe von Zeichen oder Gebärden kommunizieren. Bei nahezu allen Betroffenen besteht eine motorische Ataxie, oft mit breitbasigem Gang und ruckartigen Bewegungen, weiterhin ist ein fröhlichem Wesen, mit häufigem Lachen/Lächeln, Übererregbarkeit und Hypermotorik charakteristisch. Etwa 80% der Kinder entwickeln Krampfanfälle mit Beginn meist vor dem 3. Lebensjahr.
Ursächlich für das Angelman-Syndrom ist der Funktionsverlust mütterlich geprägter Gene in der chromosomalen Region 15q11-q13. Die Expression der Gene in dieser Region ist durch den epigenetischen Mechanismus der Methylierung dergestalt reguliert, dass die Expression entweder nur vom mütterlichen oder nur vom väterlichen Allel erfolgt (bei Verlust des väterlichen Allels resultiert das sog. Prader-Willi-Syndrom .
Bei etwa 70% der AS-Patienten liegt eine Deletion der kritischen Region des mütterlichen Allels vor, bei ewa 1% eine Uniparentale (paternale) Disomie des Chromosoms 15 (UPD15), bei 3-4% ein Defekt im Bereich des die Methylierung regulierenden imprinting centers (IC-Defekt) und bei etwa 15% eine Mutation innerhalb des ausschließlich mütterlich exprimierten UBE3A-Gens. Bei etwa 10-15 % der Patienten mit klinischem Verdacht auf AS-Syndrom werden keine Veränderungen der kritischen Region gefunden.
Mit der methylierungssensitiven PCR werden etwa 75% der Fälle erfaßt, bei negativem Ergebnis kann im Sinne einer Stufendiagnostik die Sequenzanalyse des UBE3A-Gens angeschlossen werden.
Das Wiederholungsrisko ist abhängig von der genetischen Ursache, die beim Betroffenen zum Verlust der mütterlich geprägten Gene geführt hat. Es beträgt weniger als 1% bei Deletionen (unter Annahme seltener Keimbahnmosaike) und UPD, aber bis zu 50% bei Nachweis eines IC-Defekts oder einer UBE3A-Mutation. In diesen Fällen besteht auch für die erweiterte Verwandtschaft in der mütterlichen Linie ein erhöhtes Risiko.
Komplexe chromosomaler Rearrangements unter Beteiligung von Chromosom 15 können de novo entstanden oder vererbt sein, in letzterem Fall ist das Wiederholungsrisiko ebenfalls erhöht.

Indikation für die molekulargenetische Diagnostik ist primär die Abklärung der psychomotorischen Retardierung, insbesondere in Anwesenheit einer ausgeprägten Sprachentwicklungsverzögerung und eines auffallend fröhlichen Verhaltensphänotyps. Weiterhin kann die Diagnostik indiziert sein zur Abklärung eines Anlageträgerstatus (etwa bei Kinderwunsch) und bekanntem Angelman-Syndrom in der Familie. Eine pränatale Diagnostik ist bei familiärem Risiko und Kenntnis der Veränderung beim Indexpatienten prinzipiell möglich.

 

Häufigkeit:
1:12.000–1:20.000

 

Indikation:
V.a. Angelman-Syndrom bei:
- schwerer mentaler Retardierung
- fröhlichem Wesen mit unmotiviertem Lachen
- auffälliger Fazies mit Mikrozephalie, Prognathie, Strabismus und Makrostomie
- Fütterungsstörungen bei Neugeborenen und Adipositas bei Erwachsenen

Pränatale Diagnostik:
Möglich; Probe bitte vorher ankündigen

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur; für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat

Dauer der Untersuchung:
2 Wochen (Standarddiagnostik)
5 Tage (pränatale Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Methylierungssensitive PCR für Chromosomen 15