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Protein-C-Mangel

Protein-C-Mangel
(PC-Mangel)

Gen: PROC

Locus: Chromosom 2q13-q14

OMIM-Nummer: 176860

Klinisch-genetische Grundlagen:
Der erbliche Protein-C-Mangel ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Abhängig von der Bevölkerung findet man mit einer Häufigkeit von 1:30.000 bis 1:15.000 eine erbliche Thromboseneigung, die auf heterozygoten Mutationen im Protein-C-Gen (PROC-Gen) beruht. In Familien mit erblichem Protein-C-Mangel ist das Thromboserisiko der heterozygoten Genträger für eine Protein-C-Mutation mindestens zehnmal höher als das der Normalbevölkerung. Werden vorab die Protein C-Antigenspiegel im Plasma als Auswahlkriterium geprüft, so erhöht sich die Häufigkeit einer Protein-C-Mutation auf 1 : 300.
Es gibt zwei verschiedene Formen der Krankheit. Der Typ-I-Mangel (echter Protein-C-Mangel) ist durch eine gleichermaßen verminderte Protein C-Aktivität und einen Protein C-Antigenspiegel charakterisiert, während der Typ-II-Mangel (Protein-C-Defekt) eine verminderte Aktivität bei annähernd normalen Antigenspiegeln aufweist.

Bei betroffenen Patienten liegen die Mutationen, die im gesamten Gen auftreten können, meist heterozygot vor. Nicht alle Mutationsträger werden symptomatisch. Patienten mit homozygoten oder gemischt heterozygoten Mutationen kommen extrem selten vor und sind meistens sehr viel schwerer betroffen. Sind keine Protein C-Spiegel messbar, wird die Krankheit als lebensbedrohendes Purpura fulminans-ähnliches Syndrom oder in Form von massiv auftretenden venösen Thrombosen kurz nach der Geburt diagnostiziert. Eine Behandlung mit Protein C-Konzentrat oder kombiniertem Faktor IX-/Protein C-Konzentrat muss dann umgehend erfolgen.
Im Gegensatz dazu wurde bei einigen erwachsenen Patienten mit sehr niedrigen oder nicht messbaren Plasma-Protein C-Spiegeln nur eine leichte Symptomatik bzw. ein verspäteter Ausbruch der Krankheit festgestellt. Sequenzanalysen zeigten homozygote oder compound heterozygote Mutationen bei diesen Patienten. Daher wurde hier ein autosomal rezessiver Erbgang des Protein C vorgeschlagen. In diesen Familien sind heterozygote Genträger normalerweise asymptomatisch trotz Protein C-Konzentrationen wie sie auch für Patienten mit der dominanten Form der Krankheit typisch sind.

Insgesamt etwa 5 % aller genetisch bedingten Thrombosen gehen mit Defekten im Protein C, Protein S oder Antithrombin einher, wobei der hereditäre Protein-C-Mangel nach heutigem Wissensstand unter diesen drei Ursachen am häufigsten ist. Er wird je nach Alter des Kollektivs mit 2 % der Population, bei jugendlichen Patienten mit wiederholten Thrombosen mit 13 % angegeben. Bis zum 40. Lebensjahr haben ca. 80 % der Patienten mit einer Mutation im Protein-C-Gen zumindest ein thromboembolisches Ereignis erlitten. In 67 % der Fälle wird das Auftreten als spontan beschrieben. Darüber hinaus kommt es bei 26 % der Schwangerschaften von Mutationsträgerinnen zu peripartalen Thromboembolien. Beim Protein C-Mangel überwiegen venöse Thromboembolien im jugendlichen Alter, die sich überwiegend als tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien, aber auch als oberflächliche Thrombophlebitiden manifestieren.
Ebenso werden atypische Thrombosen, wie z. B. Mesenterialvenenthrombose, Hirnvenenthrombose, jedoch auch arterielle Verschlüsse sowie Apoplexe im Kindesalter beschrieben. Die Thrombosen treten meist spontan auf, werden aber u. a. durch die Einnahme von Ovulationshemmern, durch chirurgische Eingriffe, Immobilität, starkes Rauchen und Übergewicht begünstigt. Bei bekanntem genetischen Risiko ist eine Gerinnungsprophylaxe zumindest beim Vorliegen weiterer Risiken indiziert.
Personen mit einer genetischen Prädisposition für Thrombosen bedürfen in Risikosituationen wie bei schweren Verletzungen, Operationen und Myokardinfarkt besonderer Überwachung und einer Antikoagulation. Die Schwangerschaft und das Wochenbett aber auch die Einnahme oraler Kontrazeptiva bedeutet für weibliche Träger einer Protein-C-Mutation ein erhöhtes Thromboserisiko.

Ob Heterozygotie für eine Protein-C-Mutation zur Thromboseneigung führt, ist offenbar in vielen Fällen von der gleichzeitigen Existenz einer bestimmten Mutation im Faktor-V-Gen abhängig. Das kombinierte Vorliegen einer heterozygoten Mutation im PROC-Gen und der heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation führt zu einem wesentlich höheren Risiko als das isolierte Vorliegen einer der Mutationen.

Sowohl die Menge als auch die Aktivität des Protein C im Plasma ist biochemisch bestimmbar. Allerdings zeigen die biochemischen Assays unter bestimmten Medikationen oder bei bestimmten Krankheitszuständen nicht interpretierbare Werte an. Wenn der begründete Verdacht einer hereditären Thromboseneigung besteht, kann der molekulargenetische Nachweis einen Defekt im PROC-Gen bestätigen oder ausschließen. Der Vorteil der molekulargenetischen Untersuchung besteht darin, dass die Mutationsanalyse ausgehend von der genomischen DNA aus kernhaltigen Blutzellen erfolgt und durch Medikamenteneinnahme oder akute Erkrankungen des Patienten nicht beeinflusst wird.

 

Häufigkeit:
1:30.000-1:15.000

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
Biochemisch nachgewiesene Verminderung des Protein C-Spiegels/der Protein C-Aktivität
Familiäre Häufung von Thrombosen
Thrombosen in jungem Lebensalter
Verschreibung oraler Kontrazeptiva bei Frauen mit Thromboembolien
Wiederholte thromboembolische Ereignisse unbekannter Ursache
Angehörige von Indexpatienten

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
Deletionsanalyse mittels MLPA