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Phäochromozytom

Phäochromozytom

Gen: VHL, RET, SDHB, SDHD, SDHC, NF1

Locus: Chromosom 3p26-p25 (VHL); 10q11.2 (RET); 1p36.1-p35 (SDHB); 11q23 (SDHD); 1q21 (SDHC)

OMIM-Nummer: 171300

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Phäochromozytom ist ein seltener Tumor und tritt mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 1-2 Fällen/100.000 Einwohner und Jahr auf. Phäochromozytome sezernieren in der Regel Katecholamine und werden so durch vermehrtes Schwitzen, anfallsartige Kopfschmerzen, Palpitationen und Bluthochdruck symptomatisch.
Bei etwa 10-30% der Patienten mit Phäochromozytom lässt sich eine genetische Ursache finden. Dies gilt auch für Patienten mit isolierter Erkrankung ohne bekannte familiäre Häufung. Bei multifokalem Auftreten findet sich in etwa 85% der Fälle eine Mutation, bei Erkrankungsalter <20 Jahre in etwa 60%. Phäochromozytome können durch Mutationen in den Genen SDHB, SDHD und SDHC, im VHL-Gen, im RET-Gen und im NF1-Gen bedingt sein. Das Phäochromozytom muss nicht immer das erste klinische Zeichen der mit den oben genannten Genen assoziierten Syndrome sein. So kann ein vorbestehendes Schilddrüsenkarzinom, eine Nebenschilddrüsenhyperplasie, Mukosaneurome oder ein marfanoider Habitus einen Hinweis auf eine Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) bei RET-Genmutation sein. Paragangliome weisen auf eine Mutation in einem der SDH-Gene hin, Kleinhirnzeichen auf ein Von-Hippel-Lindau-Syndrom bei VHL-Gendefekt.
Alle besprochenen Gendefekte werden autosomal-dominant vererbt. Das Risiko für Nachkommen eines Betroffenen ebenfalls den Gendefekt zu erben liegt somit bei 50%. Die klinische Ausprägung des Erkrankungsbildes variieren. Aufgrund des möglichen Auftretens maligner Tumore und der Möglichkeit entsprechender Vorsorgeuntersuchungen ist eine frühzeitige Diagnose bei Mutationsträgern anzustreben.
Im Rahmen einer Stufendiagnostik bei sporadisch auftretendem Phäochromozytom sowie gezielt bei entsprechendem klinischen Verdacht können die o.g. Gene untersucht werden.

Die nach aktuellem Stand (2009) von Erlic Z. et al. empfohlene Reihenfolge der molekulargenetischen Untersuchungen bei Patienten mit Phäochromozytom ist in der u. a. Tabelle zusammengefasst. Das Auftreten von Phäochromozytomen im Zusammenhang mit Mutationen im SDHC-Gen sind sehr selten und daher eine molekulargenetische Untersuchung im Rahmen einer Stufendiagnostik eine Ermessensfrage. Eine mögliche Änderung der Reihenfolge der Stufendiagnostik ist für den Einzelfall und insbesondere unter Berücksichtigung der Eigenanamnese, der Familienanamnese und bereits diagnostizierter Tumoren der verschiedenen Syndrome zu klären.

Stufendiagnostik (jeweils Stufe 1 > 2 > 3 > 4):

Mit Paragangliom (HNP): SDHD > SDHB > RET > VHL
Ohne Paragangliom und mit solitärem Tumor in extraadrenaler Lokalisation: SDHB > VHL > SDHD > RET
Ohne Paragangliom, mit multiplen Phäochromozytomen oder Tumore in adrenaler Lokalisation: VHL > RET > SDHB > SDHD

 Häufigkeit:
1-2:100.000

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
Eine genetische Abklärung ist grundsätzlich bei jedem Patienten mit Phäochromozytom indiziert. Eine genetische Ursache ist insbesondere zu erwarten bei:
- jungem Erkrankungsalter
- familiärer Häufung
- zusätzliches Vorliegen von Symptomen assoziierter Erkrankungsbilder (z.B. Schilddrüsenkarzinom, Nebenschilddrüsenhyperplasie, Mukosaneurome, marfanoider Habitus (RET); Paragangliome (SDH-Gene); Kleinhirnzeichen (VHL)).

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Wochen (je Gen, Stufendiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion, Deletionsanalyse mittels MLPA (Multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation)-Technik
bei Anforderung mehrerer Gene Stufendiagnostik in Abhängigkeit von der Klinik des Patienten