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Noonan-Syndrom

Noonan-Syndrom

Gen: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, MAP2K1

Locus: Chromosom 12q24.1 (PTPN11), 2p22-p21 (SOS1), 3p25 (RAF1), 12p12.1 (KRAS), 7q34 (BRAF), 15q22.31 (MAP2K1)

OMIM-Nummer: 163950

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Noonan-Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:2500 auf. Es folgt einem autosomal-dominanten Erbgang, viele Fälle sind jedoch auch sporadisch. Ursächlich sind Mutationen in den Genen PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, MAP2K1 und NRAS. Das PTPN11-Gen ist mit 50% am häufigsten betroffen.
Die typische Klinik betroffener Kinder besteht in einer neonatalen Fütterungs- und Gedeihstörung, neonatalen Ödemen mit später persistierenem Pterygium colli, einem Kleinwuchs, einer verzögerten Pubertät, Herzfehlern (60% Pulmonalstenose, 20% hypertrophe obstruktive Kariomyopathie) sowie Thoraxdeformitäten mit weitem Mamillenabstand. Eine milde Verzögerung der sprachlichen und motorischen Entwicklung kann bestehen. Eine milde mentale Retardierung tritt nur in 20% der Fälle auf. Faziale Auffälligkeiten sind eine prominente Stirn, ein Hypertelorismus, Epikanthus, nach unten abfallende Lidspalten, tief sitzende, nach hinten rotierte Ohren mit fleischiger Helix, hoher Gaumen, Mikrognathie sowie ein kurzer Hals mit tiefem Haaransatz. Im Erwachsenenalter kann bei Männern eine reduzierte Fertilität bestehen (oft Maldeszensus testis). Eine erhöhte Blutungsneigung kann vorliegen. Die morphologischen Auffälligkeiten erscheinen im Alter oft milder. Das Noonan-Syndrom gilt als Differenzialdiagnose zum Turner-Syndrom und wird auch als male-turner-Syndrom bezeichnet.

 

Häufigkeit:
1:2500

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. Noonan-Syndrom bei Kleinwuchs, neonatalen Ödemen, neonatalen Gedeihstörungen, Herzfehler und auffälliger Fazies
pränatal bei Feten mit Ödemen, Pleuraerguss, Polyhydramnion und unauffälligem Chromosomenbefund

Pränatale Diagnostik:
Möglich; Probe bitte vorher ankündigen

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur;
für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat

Dauer der Untersuchung:
2 Wochen je Gen (Standarddiagnostik)
5-10 Tage (pränatale Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Polymerasekettenreaktion mit anschließender Sequenzierung der kodierenden Bereiche und der angrenzenden konservierten Spleißsequenzen der Gene PTPN11 (Stufe1) sowie ggf. RAF1, SOS1 und KRAS (Stufe 2); Mutationsnachweis im PTPN11-Gen bei 50%, im SOS1-Gen bei 10-13%, im RAF1-Gen bei 3-17%, KRAS bei <5% der Patienten mit klinischem Noonan-Syndrom.
Mutationen in den Genen BRAF und MAP2K1 finden sich in <2% der Fälle mit Noonan-Syndrom, Mutationen im NRAS-Gen noch seltener. Eine Untersuchung dieser Gene erfolgt nicht routinemäßig. Sie kann jedoch bei unauffälligem Befund der Routinediagnostik und weiterhin dringendem Verdacht auf ein Noonan-Syndrom gesondertert angefordert werden. Hier erfolgt ebenfalls eine Sequenzanalyse.