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Mukoviszidose

Cystische Fibrose (CF)

Cystische Fibrose
(CF, Mukoviszidose)

Gen: CFTR

Locus: Chromosom 7q31.2

OMIM-Nummer: 219700

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die Cystische Fibrose ist mit einer Inzidenz von etwa 1:2.500 Geburten eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen in Europa. Ursache der Cystischen Fibrose sind Veränderungen im CFTR-Protein, das bei der Regulation des transmembranösen Ionentransports beteiligt ist. Die Veränderungen des Proteins führen zu einer abnormen Zusammensetzung des Sekretes der exokrinen Drüsen. Dies betrifft vor allem die Bronchialdrüsen, die Bauchspeicheldrüse und die Drüsen des Dünndarms aber auch die Schweißdrüsen.
Pränatal kann bei betroffenen Feten bei der Ultraschalluntersuchung ein hyperechogener Darm auffallen. Das Korrelat hierzu ist der Mekoniumileus, den man bei etwa 20% der betroffenen Neugeborenen findet. Die typische Klinik betroffener Kinder geht mit respiratorischen Symptomen einher. Die Kinder leiden unter dickem zähflüssigen Schleim in Bronchien und Lungenbläschen, der nur schwer abzuhusten ist und die Besiedlung mit Keimen, darunter auch Problemkeimen wie Pseudomonaden, fördert. Exazerbationen der Lungensymptomatik können zur Ateminsuffizienz und zu lebensgefährlichen Pneumonien führen. Einige Kinder leiden nur oder zusätzlich unter einer Pankreasinsuffizienz mit in der Folge Fettstühlen und Obstipation. Aufgrund der oft schwierigen Ernährungssituation und dem hohen Energiebedarf bei erhöhter Atemarbeit zeigen betroffene Kinder einen verringerten Zuwachs von Körperlänge und Gewicht. Morbidität und Mortalität werden bestimmt durch das Ausmaß der bronchiopulmonalen Beteiligung. Betroffene Männer sind praktisch immer infertil.
Die vorläufige Diagnose einer CF wird durch ein positives Ergebnis im Schweißtests gestellt, der auf dem veränderten Na+/Cl- -Gehalt im Schweiß Betroffener basiert. Nachfolgend wird die Diagnose durch den molekulargenetischen Nachweis pathogener CFTR-Mutationen bestätigt. Die Mutationsanalyse bei einem Indexpatienten ermöglicht in der Regel eine sichere vorgeburtliche Diagnostik in der Familie.
Die Behandlung der CF ist bisher ausschließlich symptomatisch. Zu ihr gehören Bronchialdrainage, Antibiotikagabe bei Atemwegsinfekten und präventiv, Substitution von Pankreasenzymen sowie eine kalorienreiche Ernährung, oft über eine Magensonde. Mit dieser unterstützenden Behandlungsstrategie wurde die Prognose der CF entscheidend verbessert. In den 1960er Jahren verstarben die meisten Patienten vor dem fünften Lebensjahr, während heute die mittlere Lebensdauer 35 Jahre beträgt.
Neben der klassischen CF-Erkrankung treten auch atypische Erscheinungsbilder mit rezidivierenden Sinusitiden, Pankreatitis oder Nasenpolypen auf. Daneben findet man beim Mann den ein- oder beidseitigen Verschluss des Samenleiters (CBAVD / CUAVD) mit konsekutiver Infertilität. Mehr als 1800 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens sind bekannt. Das Mutationsspektrum und die Häufigkeit von bestimmten Mutationen variiert regional stark. Die allermeisten CFTR-Mutationen sind jede für sich sehr selten. So macht im nördlichen Teil Europas schon allein die F508del-Mutation etwa 75% aller bei CF-Patienten gefundenen Mutationen aus, die nächsten 20% teilen sich nur 30 andere Mutationen. Es gibt keine klare Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp. Viele Veränderungen lassen sich aber als schwerwiegende oder milde Mutation klassifizieren mit je nach Kombination (homozygot, compound-heterozygot) entsprechend assoziierter typischer oder atypischer Klinik.

 

Häufigkeit:
1:2.500

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
V.a. Cystische Fibrose (typisch/atypisch)
V.a. CBAVD/CUAVD
Schwangerschaft mit auffälligem Ultraschallbefund des Feten (hyperechogener Darm)
Schwangerschaft bei bekanntem Anlageträgerstatus für eine CFTR-Genmutation beider Eltern
Abklärung Anlageträgerstatus bei Kinderwunsch und CF-Erkrankung in der Familie

Pränatale Diagnostik:
Möglich; Probe bitte vorher ankündigen

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur;
für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat

Dauer der Untersuchung:
1-2 Wochen (Standarddiagnostik)
3-4 Wochen (erweiterte Diagnostik)
2-5 Tage (pränatale Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
PCR F508del (häufigste Mutation) - Detektionsrate abhängig von ethnischer Herkunft, bei Mitteleuropäern 75% (nur nach GOÄ, gemäß EBM als Basisdiagnostik nur CF-OLA möglich)
CF-OLA (Standarddiagnostik) - Detektionsrate Detektionsrate abhängig von ethnischer Herkunft, bei Mitteleuropäern 85%
CF-OLA und Sequenzierung Exon 4, 10, Teilabschnitt Exon 13 (häufige türkische Mutationen) - Detektionsrate 48% bei türkischer Herkunft (nur nach GOÄ, gemäß EBM nur Komplettsequenzierung möglich)
Gensequenzierung; Detektionsrate 95%

Selbsthilfegruppen:
Mukoviszidose e.V. (http://www.muko.info/Selbsthilfe-Links.792.0.html)

Literatur:
Ogino et al., 2004
Bobadilla et al., 2002
Castellani et.al.. 2010
Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose: http://www.bvdh.de/download/LL_ST/2009_03_16_GfH_LL_Cystische_Fibrose.pdf