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Androgenresistenz (CAIS, PAIS)

Androgenresistenz, komplette und partielle (Androgen-Insensitivitätssyndrom, komplettes (CAIS) oder partielles (PAIS), testikuläre Feminisierung, XY female)

Androgenresistenz, komplette und partielle
(Androgen-Insensitivitätssyndrom, komplettes (CAIS) oder partielles (PAIS), testikuläre Feminisierung, XY female)

Gen: Androgen-Rezeptor (AR)

Locus: Chromosom Xq11-q12

OMIM-Nummer: 30068

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das sogenannte Androgeninsensitivitäts-Syndrom ist ein X-chromosomal-rezessiv erbliches Krankheitsbild, bei dem durch verschiedene Mutationen im Androgenrezeptor-Gen die Auswirkung von Androgenen auf die Endorgane beeinträchtigt (PAIS) oder gänzlich ausgeschaltet wird (CAIS).
Da die primäre sexuelle Differenzierung des menschlichen Embryos in weibliche Richtung verläuft, entwickeln betroffene 46,XY-Embryos ohne den Effekt der im fetalem Hodengewebe produzierten Androgene ein unauffälliges weibliches Genitale. Gleichzeitig wird durch das ebenfalls gebildete Anti-Müller-Hormon (AMH) eine Regression der Anlage von Tuben, Uterus und der oberen Vagina eingeleitet.
46,XY-Mädchen mit CAIS haben bei Geburt ein unauffälliges äußeres Genitale und einen normalen weiblichen Phänotyp. Sie werden als Mädchen erzogen und zeigen in jeder Hinsicht typisch weibliche Verhaltensweisen. Problem der Gender-Identität sind Studien zufolge primär selten.
Die Verdachtsdiagnose wird gelegentlich in der Kindheit aufgrund bilateraler inguinaler Hernien gestellt (die nicht deszendierte Hoden repräsentieren), mehrheitlich jedoch erfolgt erst in der Adoleszenz eine Abklärung wegen primärer Amenorrhoe. Die Brustentwicklung ist üblicherweise normal, dagegen wird das typisch weibliche Behaarungsmuster meist nicht ausgebildet.
46,XY-Frauen mit CAIS sind im Durchschnitt etwas größer und schlanker als Frauen mit 46,XX-Karyotyp. Sie sind aufgrund des Fehlens von Uterus und Ovarien infertil, im retinierten Hodengewebe besteht die Gefahr der Entwicklung eines Keimzelltumors (Risiko ca. 5-10%, nach manchen Autoren bis zu 30%), weswegen diese vorsorglich chirurgisch entfernt werden sollten. Eine Hormonersatztherapie ist zur Induktion einer normalen Pubertätsentwicklung und zur Osteoporoseprophylaxe indiziert, bei stark hypoplastischer Vagina sind ggf. konservative oder plastisch-chirurgische Maßnahmen notwendig.

Beim partiellen Androgen-Insensitivitäts-Syndrom (PAIS) wird durch die Mutationen der Androgen-Effekt lediglich abgeschwächt. Es resultiert ein Phänotyp mit unklarem oder partiell virilisierten Genitale. Probleme der Geschlechtsidentität treten deutlich häufiger auf als bei CAIS, was möglicherweise mit dem hier stärkeren Einfluss der Androgene auf Hirnreifung und -entwicklung zusammenhängt. Mutatioen im AR-Gen werden nur bei einem geringen Teil aller 46,XY-Frauen mit PAIS-Phänotyp nachgewiesen, möglicherseise sind noch andere Genloci involviert.

Das Androgen-Insensitivitäts-Syndrom hat eine Häufigkeit von etwa 1:20.000 Geburten, die Neumutationsrate beträgt etwa 33%. In familiären Fällen ist der Erbgang X-chromosomal-rezessiv mit hoher Penetranz und relativ geringer Variabilität.
Für Nachkommen von Anlageträgerinnen ergeben sich folgende Risiken: 25% für eine gesunde Tochter, 25% für einen gesunden Sohn, 25% für eine Tochter , die Anlageträgerin ist, und 25% für einen Sohn mit AIS (Wiederholungsrisiko 25%).
Für gesunde männliche Verwandte in der mütterlichen Linie ergibt sich kein Risiko gür eine Anlageträgerschaft, dagegen können weibliche Verwandte ebenfalls Anlageträgerinnen sein. Bei Familienuntersuchungen ist die Möglichkeit eines Keimzellmosaiks zu berücksichtigen.
Eine pränatale Diagnostik ist bei Kenntnis der Mutation in der Familie zwar prinzipiell durchführbar, hat aber in der Regel keine klinische Konsequenz.

 

Häufigkeit:
1:20.000

Erbgang:
X-chromosomal-rezessiv

Indikation:
Differentialdiagnostik bei gestörter Pubertätsentwicklung /primärer Amenorrhoe
Diagnosesicherung bei 46,XY und weiblichem Phänotyp (prä/ postnatal)
Differentialdiagnostik bei Neugeborenen mit unklarem Genitale
Abklärung Carrierstatus nach Geburt eines Kindes mit CAIS
Familienuntersuchung bei weiblichen Verwandten von Betroffenen

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen (Standarddiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Sequenzanalyse nach Polymerasekettenreaktion, Bestimmung der Anzahl von CAG-Repeats in Exon 1 mittels PCR und Fragmentlängenanalyse

Selbsthilfegruppen:
AIS Support Group (AISSG) (www.aissg.org)

Literatur:
Poletti, Endocrine 28:243 (2005) / Gottlieb, Reprod Biomed Online 10:42 (2004) / Sinnecker, Eur J Pediatr 156:7 (1997)