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Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2b (MEN2b)

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2b (MEN2b, Sipple-Syndrom, Unterform: familiäres Schilddrüsenkarzinom)

(MEN2b, Sipple-Syndrom, Unterform: familiäres Schilddrüsenkarzinom)

Gen: RET

Locus: Chromosom 10q11.2

OMIM-Nummer: 162300

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Die Penetranz, d. h. das Auftreten der Erkrankung bei Anlageträgern, ist sehr hoch. Als Ursachen der Erkrankung sind Mutationen in verschiedenen Bereichen des RET-Protoonkogens bekannt.
In Abhängigkeit von der zu Grunde liegenden Mutation manifestiert sich die Erkrankung in drei verschiedenen Typen, deren Signaltumor das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist: Ein Typ stellt das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (FMTC) dar, das ohne weitere Manifestationen auftritt. Charakteristisch für die MEN2a ist neben dem medullären Schilddrüsenkarzinom das Auftreten von Phäochromozytomen und in etwa 15 % der Fälle ein primärer Hyperparathyreoidismus. Bei dem Typ MEN2b kann es neben dem Auftreten von MTC und Phäochromozytom auch zu multiplen Schleimhautneuromen sowie zur Ausbildung eines marfanoiden Habitus kommen.
Nach den Empfehlungen einer internationalen Expertengruppe sollte bei Patienten mit FMTC bzw. MEN2 die molekulargenetische Untersuchung des RET-Protoonkogens erfolgen, da trotz leerer Familienanamnese bei sporadischem FMTC häufig Mutationen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wird zunächst die Untersuchung derjenigen Exons empfohlen, die am häufigsten Mutationen aufweisen (Exon 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15 und 16).
Bei Nachweis einer Mutation des Indexpatienten sollten alle Familienmitglieder ersten Grades unverzüglich gezielt auf das Vorliegen dieser Mutation untersucht werden. In Anbetracht der schwerwiegenden Konsequenzen der Untersuchungsergebnisse für diese Familienmitglieder wird von Experten darüber hinaus eine Bestätigungsanalyse aus einer zweiten unabhängigen EDTA-Blutprobe empfohlen. Diese Untersuchungen sollten im Rahmen einer humangenetischen Beratung erfolgen.
Die Prognose einer MEN2 ist vom jeweiligen Typ sowie vom Zeitpunkt der Erstdiagnose in Bezug auf die Ausdehnung der Manifestationen abhängig. In diesem Zusammenhang dient die molekulargenetische Diagnostik einerseits der Bestätigung einer MEN2 bei dem Indexpatienten. Andererseits erfolgt der Nachweis bzw. Ausschluss einer Anlageträgerschaft bei den Familienangehörigen. Familienmitglieder, die nachweislich keine Anlageträger sind, bedürfen keiner weiteren Untersuchungen bezüglich MEN2.
Bei Anlageträgern erfolgt die Planung einer prophylaktischen Thyreoidektomie (Zeitpunkt und Ausmaß) sowie die Einbindung in ein biochemisches und bildgebendes Screening auf weitere zu erwartende Manifestationen in Abhängigkeit von der jeweiligen Mutation, die die Krankheit auslöst, da die Mutationen in der Regel mit einem bestimmten MEN2-Typ, Eintrittsalter der Erkrankung und Aggressivitätsgrad des FMTC korrelieren. Bei Anlageträgern einer MEN2b sollte der Eingriff beispielsweise in den ersten sechs Lebensmonaten erfolgen.
Eine Langzeitstudie zeigte, dass bei 77% der Kinder aus Familien mit bekannter MEN2, die aufgrund eines pathologischen Calcitonin-Stimulationstests prophylaktisch thyreoidektomiert wurden, bereits ein FMTC vorlag. Daher wird heute routinemäßig die gezielte molekulargenetische Untersuchung der Familienmitglieder durchgeführt.

 

Häufigkeit:
Selten, ca. 5-10% aller MEN2 Fälle

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2b bei:
- Medullärem Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom
- Marfanoidem Habitus, Wirbelsäulendeformitäten
- Neuromen der Mukosa (Zunge, Lippen, Auge)
- Erhöhtem Calcitonin im Pentagastrin-Stimulationstest
- Abklärung Anlageträgerstatus bei MEN2-Erkrankung in der Familie

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
2-3 Wochen (Standarddiagnostik)
3-6 Wochen (erweiterte Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
Stufe 1: Sequenzierung der Exons 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15, 16 des RET-Protoonkogens; Detektionsrate 98% (95% für das familiäre Schilddrüsenkarzinom)

Selbsthilfegruppen:
Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e.V. (http://www.glandula-online.de/cms/cms/front_content.php)