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LEOPARD-Syndrom

(Multiple Lentigines Syndrome)

Leopard-Syndrom (Multiple Lentigines Syndrome)

Gen: PTPN11, RAF1, BRAF

Locus: Chromosom 12q24.1 (PTPN11), 3p25 (RAF1), 7q34 (BRAF)

OMIM-Nummer: 151100

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das LEOPARD-Syndrom gehört zusammen mit dem CFC-Syndrom und dem Costello-Syndrom zu der Gruppe der Noonan-Syndrom-ähnlichen Krankheitsbilder. Die typische Klinik des LEOPARD-Syndroms wird durch das Akronym LEOPARD beschrieben: Lentigines, EKG-Auffälligkeiten, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, Auffälligkeiten der Genitale, Wachstumsretardierung (retardation of growth) und Innenohrschwerhörigkeit (sensorineural deafness). Das LEOPARD-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Einige betroffene Kinder haben ein ebenfalls betroffenes Elternteil. Bei anderen Kindern liegt eine Neumutation vor, ein Keimzellmosaik ist hier grundsätzlich möglich. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit LEOPARD-Syndrom liegt ursächlich eine Mutation im PTPN11-Gen vor. Wesentlich seltener sind Mutationen im RAF1 oder BRAF-Gen.

Herzfehler, insbesondere die Hypertrophe Kardiomyopathie (>60%) und die Pulmonalstenose (etwa 25%) sind häufig. Insbesondere die Kardiomyopathien gehen mit Auffälligkeiten des EKGs einher. Eine Früherkennung (in der Regel mittels Herz-Ultraschall) ist wichtig, da Kardiomyopathien die Lebenserwartung einschränken können. Die meisten Betroffenen sind eher klein, nur ¼ entwickelt jedoch einen Kleinwuchs unterhalb der 3. Perzentile. Skelettale Auffälligkeiten wie Kiel- oder Trichterbrust finden sich oft. Etwa 15-25% der Patienten mit LEOPARD-Syndrom entwickeln eine ein- oder beidseitige Innenohrschwerhörigkeit. Etwa die Hälfte der Jungen mit LEOPARD-Syndrom weist einen Hodenhochstand auf. Bis zu 90% der Kinder entwickeln im Verlauf multiple Lentigines. Einige dieser wenige Millimeter messenden braunen Hyperpigmentierungen können bereits bei Geburt vorhanden sein, sie werden jedoch mit zunehmendem Alter mehr und dunkeln ein. Ein Entartungsrisiko besteht für die Lentigines nicht. Die fazialen Auffälligkeiten können beim LEOPARD-Syndrom recht milde ausgeprägt sein. Typisch sind ein Hypertelorismus, ein flacher Nasenrücken und dysmorphe Ohren. Ähnlich wie beim Noonan-Syndrom können daneben eine Ptosis, kräftige Lippen, tief sitzende Ohren und ein Pterygium colli bestehen. Im Gegensatz zum CFC-Syndrom und zum Costello-Syndrom findet sich beim LEOPARD-Syndrom in der Regel keine mentale Retardierung. Ein Drittel der Betroffenen weist jedoch Lernschwierigkeiten auf. Das Risiko für Tumore und Leukämien scheint beim LEOPARD-Syndrom nicht wesentlich erhöht zu sein. Da die Datenlage nicht ganz eindeutig ist, werden Vorsorgeuntersuchungen während der Kindheit trotzdem empfohlen.

 

Häufigkeit:
Keine Angaben

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
Verdacht auf LEOPARD-Syndrom, z.B. bei Kindern mit:
- multiplen Lentigines
- Hypertropher Kardiomyopathie oder Pulmonalstenose
- Innenohrschwerhörigkeit
- Hodenhochstand
- milden fazialen Auffälligkeiten

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
4-6 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerasekettenreaktion mit anschließender Sequenzierung der kodierenden Bereiche und der angrenzenden konservierten Spleißsequenzen der Gene PTPN11 (Stufe1) sowie RAF1 und BRAF (Stufe 2) • Mutationsnachweis im PTPN11-Gen bei 90% sowie im RAF1 und BRAF-Gen bei jeweils <5% der Patienten mit klinischem LEOPARD-Syndrom.

Literatur:
E. Martinez-Quintana et al. (2012) LEOPARD-Syndrome: Clinical Features and Gene Mutations. Mol Syndromol, 3:145-157