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Laron-Syndrom

(Wachstumshormon-Rezeptordefekt, Wachstumshormoninsensitivität, Hypophysärer Kleinwuchs Typ II)

Laron-Syndrom (Wachstumshormon-Rezeptordefekt, Wachstumshormoninsensitivität, Hypophysärer Kleinwuchs Typ II)

Indiopathischer Kleinwuchs mit partieller Wachstumshormoninsensitivität (milde Variante bei Heterozygotie)

Gen: GHR

Locus: Chromosom 5p13-p12

OMIM-Nummer: 262500

Klinisch-genetische Grundlagen:
Dem Laron-Syndrom liegt ein Defekt des Wachstumshormonrezeptors (GHR) zu Grunde. Entsprechend kann kein oder nur sehr wenig IGF-1 gebildet werden. Das Krankheitsbild im Homozygotenstatus ist selten, weist aber eine recht prägnante Klinik auf.
Betroffene Kinder zeigen bei Geburt eine unauffällige Körperlänge. In der frühen Kindheit entwickelt sich ein ausgeprägter Kleinwuchs, oft vergesellschaftet mit einer Adipositas. Die Endgröße liegt bei Frauen zwischen 108 und 136 cm und für Männer zwischen 116 und 142 cm. Hände und Füße sind sehr klein. Die Knochen sind zart, die Muskulatur schwach ausgebildet. Die Haut ist dünn und zeigt früh eine Faltenbildung. Jungen zeigen einen Hypogenitalismus und Hypogonadismus. An fazialen Auffälligkeiten können eine prominente Stirn und eine Sattelnase bestehen. Der Kopf wirkt im Vergleich zum Körper groß, der Kopfumfang ist jedoch oft noch normal oder zu klein. Das Haar ist eher spärlich. Haar und Nägel wachsen langsam. Manche Patienten weisen blaue Skleren auf. Die Kinder zahnen spät und die Zähne neigen zu Schädigungen. Die motorische Entwicklung ist verzögert. Einige Kinder und betroffene Frauen zeigen eine hohe Stimme. Die Kinder zeigen eine Hypoglycämie und schwitzen auffällig stark. Die Pubertät ist verzögert. Die Fertilität ist nicht reduziert. Im Alter zeigen Betroffene oft orthopädische Probleme und Schlafstörungen. Patienten mit Laron-Syndrom können eine normale Lebenserwartung haben. Einige Patienten zeigen kognitive Defizite.
Patienten mit Laron-Syndrom weisen erhöhte Wachstumshormonwerte im Blut auf. Das Serum-IGF-1 ist extrem niedrig. IGFBP3 weist erniedrigte Werte auf. Unter testweiser Gabe von GH steigt das IGF-1 nicht an.
Eine Therapie mit rekombinant hergestelltem IGF-1 ist wirksam. Wichtig bei der Betreuung betroffener Kinder ist das Vermeiden schwerer Hypoglycämien.
Das klassische Laron-Syndrom folgt einem autosomal-rezessivem Erbgang. Betroffene tragen also auf beiden Allelen ihres GHR-Gens eine Mutation. Für Eltern mit einem betroffenen Kind beträgt das Wiederholungsrisiko formal 25%. Bei Vätern mit heterozygoter GHR-Mutation liegt in der Regel eine noch normale Körperlänge vor. Heterozygote Frauen dagegen können eine Körperlänge unterhalb der 3. Perzentile haben. Heterozygote weisen ein erhöhtes GH bei niedrigem IGF-1 und IGFBP-3 auf. Die fazialen Auffälligkeiten fehlen. Bei einem Belastungstest mit GH ist eine partielle Antwort zu erwarten. El Kholy et al (2011) fanden in einer Studie bei 15% der Kinder mit idiopathischem Kleinwuchs und einer partiellen Wachstumshormoninsensitivität eine heterozygote Mutation im GHR-Gen. In der Literatur sind jedoch auch Fälle mit sehr ausgeprägtem Kleinwuchs und einer Wachstumshormoninsensitivität bei heterozygoter GHR-Mutation beschrieben (Gorbenko Del Blanco et al. (2011). Neben dem klassischen Laron-Syndrom sollte auch bei idiopathischem Kleinwuchs mit partieller Wachstumhormoninsensitivität eine Untersuchung des GHR-Gens erwogen werden.

Für das GHR-Gen sind beim Menschen zwei Allelvarianten (fl und d3) in Hinblick auf das Exon 3 bekannt. Etwa 25% tragen auf beiden Allelen das komplette Gen (fl/fl). 60% haben ein Exon 3-defizientes Allel und ein Volllängenallel (fl/d3). 15% weisen zwei Allele mit Deletion von Exon 3 auf (d3/d3). Eine relevante Krankheitsassoziation ist für die beiden Allele nicht bekannt. Eine Assoziation mit der Wirksamkeit einer Therapie bei Kleinwuchs oder Akromegalie wird kontrovers diskutiert. In der Literatur finden sich weitere vermutete Assoziationen. Eine Untersuchung in Hinblick auf die genannten Allelvarianten ist mittels der MLPA-Analyse bei Wunsch möglich.

 

Häufigkeit:
1-9/1.000.000

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
Proportionierter Kleinwuchs mit normaler Körperlänge bei Geburt und auffälligen Laborwerten: GH erhöht, IGF-1 und IGFBP-3 extrem niedrig, IGF-1 generation test mit aubleibendem oder schwachem Anstieg von IGF-1 und IGFBP-3. Verdacht auf homozygote oder heterozygote Mutation im GHR-Gen.

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
4-6 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Ketten-Reaktion, DNA-Sequenzierung GHR-Gen (Exon 2-10 incl. angrenzender Intronsequenzen); Untersuchung auf größere genomische Aberrationen (Duplikationen oder Deletionen) im GHR-Gen mittels der Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA)-Methode.

Literatur:
Laron Z; Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958-2003. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar;89(3):1031-44.