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Kallmann-Syndrom

(Hypogonadotroper Hypogonadismus mit Normosmie, Anosmie bzw. Hyposmie)

Kallmann-Syndrom (Hypogonadotroper Hypogonadismus mit Normosmie, Anosmie bzw. Hyposmie)

Gen: KAL1 (Kallmann-Syndrom Typ 1); FGFR1 (Kallmann-Syndrom Typ 2); PROKR2 (Kallmann-Syndrom Typ 3); PROK2 (Kallmann-Syndrom Typ 4) ; CHD7 (Kallmann-Syndrom Typ 5); FGF8 (Kallmann-Syndrom Typ 6)

Locus: Chromosom Xp22.32 (KAL1); 8p12 (FGFR1); 20p12.3 (PROKR2); 3p13 (PROK2); 8q12.1-q12.2 (CHD7); 10q24.32 (FGF8)

OMIM-Nummer: Kallmann Syndrom Typ 1: 308700; Kallmann-Syndrom Typ 2: 147950; Kallmann-Syndrom Typ 3: 244200; Kallmann-Syndrom Typ 4: 610628; Kallmann-Syndrom Typ 5: 612370; Kallmann-Syndrom Typ 6: 612702

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Kallmann Syndrom ist gekennzeichnet durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus, ganz überwiegend in Kombination mit Hyp- oder Anosmie. Das Ausbleiben der spontanen Pubertätsentwicklung resultiert in Infertilität bei beiden Geschlechtern .
Die Prävalenz beträg etwa 1:8000 bei Männern und 1:40.000 bei Frauen, der Geschlechterunterschied erklärt sich durch die relative Häufigkeit des X-chromosomalen Kallmann-Syndroms vom Typ 1. Das Genprodukt des KAL1-Gens, Anosmin1, ist beteiligt an der Migration GnRH-produzierender Neuronen und der Differenzierung des Riechhirns. Daneben führen loss-of-function-Mutationen im FGFR1-Gen auf Chromosom 8 ebenfalls zum klinischen Bild eines Kallmann-Syndroms. Neben dem FGFR1-, dem PROKR2-, dem PROK2-, dem CHD7- und dem FGF8-Gen sind noch weitere autosomale Loci sind mit dem Kallmann-Syndrom assoziiert. Insgesamt können bisher nur bei gut 30% der Patienten Mutationen nachgewiesen werden.

Der Phänotyp ist außerordentlich variabel. Neben verzögerter oder fehlender Pubertätsentwicklung und (sehr häufig) Hyp- oder Anosmie können seltener Fehlbildungen der Nieren, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Hypodontie oder Synkinesien (spiegelbildliche Mitbewegungen der Hände) auftreten.
Die Verdachtsdiagnose wird häufig im Jugendalter gestellt, kann sich bei Frauen jedoch bis ins dritte Lebensjahrzehnt verzögern. Betroffene Jungen fallen eventuell im Säuglingsalter durch Kryptorchismus und Mikropenis auf.
Wegweisend sind in der endokrinologischen Untersuchung erniedrigte Geschlechtshormone und niedrige oder niedrig-normale LH- und FSH-Spiegel. Eine Hypoplasie des Riechhirns kann durch das Verfahren der Olfaktometrie sowie durch bildgebende Verfahren (MRT) gesichert werden.
Das Kallmann-Syndrom tritt mehrheitlich sporadisch auf, daneben sind auch familiäre Fälle mit X-chromosomalem, autosomal-dominantem und selten autosomal-rezessivem Erbgang beschrieben, wobei die autosomal-dominanten Fälle aufgrund der unvollständigen Penetranz und des sehr variablen Phänotyps besondere diagnostische Schwierigkeiten bereiten. Eine leere Familienanamnese spricht nicht gegen die Annahme eines familiären Kallmann-Syndroms.
Differentialdiagnosen des Kallmann-Syndroms sind der isolierte GnRH-Mangel (ohne Anosmie) und das CHARGE-Syndrom, bei dem ein Hypogonadismus mit anderen Organfehlbildungen kombiniert auftritt.
Durch eine rechtzeitige Hormontherapie kann bei Betroffenen eine normale Pubertätsentwicklung eingeleitet werden. Bei Kinderwunsch kann, anders als bei anderen Formen der Infertilität, durch eine Gonadotropinbehandlung die Spermatogenese bzw. Oogenese bei vielen Patienten in Gang gebracht und eine normale Fertilität erzielt werden.

 

Häufigkeit:
1:8000 bei Männern, 1:40.000 bei Frauen

Erbgang:
X-chromosomal, autosomal-dominant, selten autosomal-rezessiv

Indikation:
Diagnosesicherung bei klinischem Verdacht auf Kallmann-Syndrom (Hypogonadismus und Anosmie bzw. Hyposmie)
Differentialdiagnostik bei Ausbleiben der Pubertätsentwicklung oder Infertilität
Familienuntersuchung bei nachgewiesenem Kallmann-Syndrom in der Verwandtschaft

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6–8 Wochen je untersuchtes Gen (Stufendiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Sequenzanalyse des KAL1-, FGFR-, PROKR2-, PROK2-, CHD7- und FGF8-Gens nach Polymerasekettenreaktion
Deletionsanalyse mittels MLPA (multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation)-Technik

Literatur:
J Carl Pallais et al; Gene Reviews: Kallmann Syndrome, 2007 (www.ncbi.nlm.nih.gov)
Catherine Dode and Jean-Pierre Hardelin: Kallmann Syndrome, European Journal of Human Genetics (2009) 17, 139–146