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IGF1-Resistenz

IGF1-Resistenz (IGF1-Rezeptordefekt)

Gen: IGF1R

Locus: Chromosom 15q26.3

OMIM-Nummer: 270450

Klinisch-genetische Grundlagen:
Kinder mit IGF1-Resistenz zeigen in der Regel bereits intrauterin eine Wachstumsretardierung. Postnatal findet kein Aufholwachstum statt, betroffene Kinder bleiben kleinwüchsig mit Körperlängen von -2,1 bis -5 SD (Kawashima et al.). Ursächlich sind Mutationen im Gen für den IGF1-Rezeptor. IGF1 wird natürlicherweise unter Einfluss von Wachstumshormon (GH) vermehrt ausgeschüttet und stimuliert Wachstum. Ist bei Patienten mit IGF1-Resistenz der IGF1-Rezeptor defekt, so kann das Wachstumssignal des IGF1 nicht ausreichend vermittelt werden - es kommt zum Kleinwuchs. Gleichzeitig steigt in vielen Fällen das IGF1 im Serum stark an, sodass erhöhte IGF1-Serumwerte hinweisend auf eine IGF1-Resistenz sind. Neben dem Kleinwuchs zeigen einige betroffene Kinder eine Entwicklungsverzögerung bis hin zur mentalen Retardierung.
Die meisten Betroffenen weisen eine heterozygote Mutation im IGF1R-Gen auf (autosomal-dominanter Erbgang). Die Mutation ist in der Regel von einem Elternteil vererbt, das ebenfalls kleinwüchsig ist. Daneben sind jedoch auch Fälle mit compound-heterozygoter Mutation beschrieben. Hier scheint das IGF1 im Serum zwar massiv erhöht zu sein, es ergibt sich jedoch kein Hinweis auf einen im Vergleich zu heterozygoten Mutationsträgern schwereren Phänotyp. Anders verhält es sich bei Patienten mit Verlust des gesamten IGF1R-Gens auf einem der beiden Allele (Haploinsuffizienz). Ursächlich sind (Mikro-)deletionen auf dem langen Arm eines Chromosom 15. Hier werden neben dem intrauterinen und postnatalen Minderwuchs eine Mikrozephalie, faziale Auffälligkeiten (hoher Gaumen, auffällige Ohren, Hypertelorismus) und Skelettauffälligkeiten (Klinodaktylie, Klumpfüße, Skoliose) beschrieben. Die psychomotorische Retardierung kann schwerer ausgeprägt sein als bei heterozygoten Mutationsträgern. Die Mikrodeletionen werden durch die MLPA-Analyse, alternativ auch durch eine Array-CGH-Analyse erfasst.
Eine Therapie mit Wachstumshormon hat sich bei Patienten mit IGF1-Resistenz als effektiv erwiesen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Behandlungserfolg bei Standarddosis geringer ist als bei dem Durchschnitt der SGA-Kinder.

 

Häufigkeit:
Keine Angaben

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. IGF1-Resistenz bei
Minderwuchs, in der Regel seit Geburt (SGA-Kinder, Geburtslänge und Geburtsgewicht <-1,5 SD)
positiver Familienvorgeschichte für Minderwuchs, bzw. geringes Geburtsgewicht
normalem bis stark erhöhtem IGF1 im Serum
normaler oder gesteigerter GH-Antwort im GH-Stimulationstest
schwächerer Wirkung einer Wachstumshormontherapie als bei SGA-Situation erwartet

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen (Standarddiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Kettenreaktion mit anschließender Sequenzierung der kodierenden Abschnitte des IGF1R-Gens (Exons 1-21 inklusive angrenzender Intronsequenzen); Untersuchung auf größere genomische Aberrationen (Duplikationen oder Deletionen) im IGF1R-Gen mittels der Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA)-Methode

Literatur:
Kawashima et al. (2011) Familial short stature with IGF-1 receptor gene anomaly. Endocr J. 2012;59(3):179-85