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Adrenogenitales Syndrom

(AGS)

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Gen: CYP21A2, CYP11B1, HSD3B2

Locus: Chromosom 6p21.3 (CYP21A2), Chromosom 8q21 (CYP11B1), Chromosom 1p13.1 (HSD3B2)

OMIM-Nummer: 201910, 202010, 201810

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) ist eine erbliche hormonelle Erkrankung, bei der aufgrund eines Enzymdefekts zu viel männliches Geschlechtshormon gebildet wird. In einigen Fällen sind auch wichtige Hormone für den Wasser- und Salzhaushalt betroffen. Zu Grunde liegen Mutationen in Genen für Enzyme der Cortisol-Bildung. Das bei weitem am häufigsten betroffene Enzym (>90% der Fälle) ist die 21-Hydroxylase (CYP21A2), wesentlich seltener sind Defekte der 11ß-Hydroxylase (CYP11B1-Gen) oder der 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (HSD3B2-Gen). Das AGS wird autosomal-rezessiv vererbt. Sind beide Eltern heterozygote Anlageträger, so beträgt das Risiko für Nachkommen jeweils ein defektes Gen zu erben und damit an einem AGS zu erkranken 25%. Das AGS tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:15.000 auf. Die Zahl der gesunden Überträger ist mit 1:50 für den häufigsten Gendefekt wesentlich höher. Je nachdem, ob die Krankheit bereits im Säuglingsalter oder erst im Erwachsenenalter zu klinischen Symptomen führt, unterscheidet man ein klassisches von einem nicht-klassischen (=late-onset) AGS.

Das klassiche AGS
Kinder mit klassischem AGS zeigen oft bereits bei oder kurz nach der Geburt erste Symptome. Bei Mädchen kommt es schon im Mutterleib aufgrund der gesteigerten Produktion männlicher Geschlechtshormone (Testo-steron) zu einer Vermännlichung des äußeren Genitales. Ca. 75% der betroffenen Kinder entwickeln in den ersten Lebenstagen ein sogenanntes Salzverlust-Syndrom. Dies äußert sich durch Dehydratation, Trinkschwäche und Erbrechen und ist durch Gabe von Infusionen und Mineralocortikoiden behandelbar. In der Kindheit kann es bei beiden Geschlechtern zu einer verfrüht eintretenden Pubertät kommen. Das Längenwachstum ist beschleunigt. Penis und Klitoris sind vergrößert, die Schambehaarung ist ungewöhnlich früh ausgebildet. Einige Kinder und Jugendliche leiden aufgrund des niedrigen Cortisols an Müdigkeit, Apathie, Stressintoleranz und einer erhöhten Infektneigung. Durch lebenslange Gabe von Gluko- und ggf. auch Mineralocortikoiden können Entgleisungen im Salzhaushalt, Störungen der Pubertätsentwicklung und die klinischen Zeichen eines Cortisolmangels vermieden werden. Das vermännlichte äußere Genitale bei betroffenen Mädchen bedarf oft einer operativen Therapie. Eine Vermännlichung des Genitales lässt sich pränatal durch Gabe von Dexamethason an die Schwangere verhindern.

Das late-onset AGS
Das late-onset AGS (nicht-klassisches AGS) tritt oft erst im jungen Erwachsenenalter in Erscheinung. Es ist mit einer Häufigkeit von etwa 0,2% wesentlich häufiger als das klassische AGS. Betroffene Frauen fallen durch Störungen des Menstruationszyklus, eine vermehrte Körperbehaarung (Hirsutismus) und einer Neigung zu Akne auf. Polyzystische Ovarien werden gehäuft gefunden. Viele betroffene Frauen haben Schwierigkeiten schwanger zu werden. Die männlichen Geschlechtshormone sind im Blut in der Regel erhöht. In einigen Fällen geht ein late-onset AGS beim Mann mit einer Einschränkung der Samenqualität und damit der Fruchtbarkeit einher. Insbesondere bei Menstruationsstörungen und eingeschränkter Fruchtbarkeit ist eine Behandlung oft indiziert. Diese erfolgt durch die Gabe von Glukocortikoiden, jedoch in geringerer Dosierung als beim klassischen AGS. Eine Behandlung beugt auch möglichen Spätfolgen des late-onset-AGS wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Arteriosklerose vor.

Ob sich ein klassisches AGS oder ein late-onset-AGS ausbildet hängt von der zu Grunde liegenden Genveränderung ab. Man unterscheidet leichte und schwere Mutationen. Für ein Paar, bei dem die Frau ein late-onset-AGS hat mit einer leichten und einer schwerwiegenden Mutation und der Mann ein gesunder Überträger einer schweren Mutation ist, besteht für Nachkommen ein Risiko von 25% an einem klassischen AGS zu leiden. Deshalb sollten sich im Falle eines Kinderwunsches Partner von Patienten mit klassischem oder late-onset-AGS stets testen lassen.

Häufigkeit:
1:15.000

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
V.a. AGS bei:
- Neugeborenen mit Virilisierungserscheinungen und ggf. mit Salzverlustsyndrom
- bei Erwachsenen mit Hyperandrogenämie und Hirsutismus
- auffälligem ACTH-Test
- bei Kinderwunsch, wenn bei einem der Partner Hinweise auf AGS-Erkrankungen vorliegen oder ein Partner Anlageträger ist
- Pränataldiagnostik bei bekanntem Anlageträgerstatus beider Eltern
- Untersuchung von Familienmitgliedern von Betroffenen oder Anlageträgern

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Wochen (Standarddiagnostik)
7-10 Tage (pränatale Diagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
CYP21A2: Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion, MLPA-Analyse (multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation) zum Ausschluss/Nachweis einer Deletion/Duplikation im CYP21A2-Gen sowie zum Nachweis der Kopienanzahl des Gens und des Pseudogens [1&2]
CYP11B1: Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
HSD3B2: Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
In der Regel ist eine Stufendiagnostik indiziert, mit der Reihenfolge CYP21A1, CYP11B1, HSD3B2.

Selbsthilfegruppen:
AGS-Eltern- und Patienteninitiative e.V. (https://www.ags-initiative.de/)

Literatur:

[1] Baumgartner-Parzer SM et al., Predisposition for de novo gene aberrations in the offspring of mothers with a duplicated CYP21A2 gene. J Clin endokrinol Metab 2006

[2] Kleinle S et al., Duplications of the functional CYP21A2 Gene are primarily restricted to Q318X allels, J Clin endokrinol Metab 2009