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Hypogonadotroper Hypogonadismus AR

Autosomal-rezessiver Hypogonadotroper Hypogonadismus

Autosomal-rezessiver Hypogonadotroper Hypogonadismus

Gen: KISS1 (Hypogonadotroper Hypogonadismus 13); KISS1R (Hypogonadotroper Hypogonadismus 8); TAC3 (Hypogonadotroper Hypogonadismus 10); TACR3 (Hypogonadotroper Hypogonadismus 11)

Locus: Chromosom 1q32 (KISS1); 19p13.3 (KISS1R); 12q13-q21 (TAC3); 4q25 (TACR3)

OMIM-Nummer: Hypogonadotroper Hypogonadismus 13: 614842; Hypogonadotroper Hypogonadismus 8: 614837; Hypogonadotroper Hypogonadismus 10: 614839; Hypogonadotroper Hypogonadismus 11: 614840

Klinisch-genetische Grundlagen:
Ein erblich bedingter Hypogonadotroper Hypogonadismus entsteht durch einen Mangel bei der Sekretion der Gonadotropine und ist durch eine verzögerte Pubertätsentwicklung charakterisiert.
Die Häufigkeit für den erblich bedingten Hypogonadotroper Hypogonadismus wird mit etwa 1:4.000 bis 1:10.000 bei Männern angegeben und liegt bei Frauen etwa zwei bis fünf Mal niedriger. Der Hypogonadotrope Hypogonadismus ist, oftmals in Kombination mit Hyp- oder Anosmie, auch eines der Charakeritika des Kallmann Syndroms. Inaktivierende Mutationen im GNRH-Rezeptor-Gen wurden als erste und häufigste Ursache für einen erblich bedingten Hypogonadotropen Hypogonadismus gefunden. Ebenso wie Mutationen in diesem Gen folgen auch Mutationen in den Genen KISS1, KISS1R, TAC3 und TACR3 einem automal rezessiven Erbgang. Patienten mit Mutationen im KISS1- sowie KISS1R-Gen zeigen niedrige Gonadotropinwerte. Hingegen zeigen Patienten mit Muationen im TAC3- sowie TACR3-Gen sehr niedrige LH-Werte aber normale oder nahezu normale FSH-Werte.
Patienten mit Mutationen in den vier genannten Genen sind normosmisch und zeigen keine weiteren Zeichen eines typischen Kallmann Syndroms. Durch diese Mutationen wird vorallem die GNRH-Sekretion am Hypothalamus gestört aber die Hypopyhse und Gonaden sind nicht betroffen. Durch eine rechtzeitige Hormontherapie kann bei Betroffenen eine normale Pubertätsentwicklung eingeleitet werden.

Differenzialdiagnostisch ist eine Unterscheidung zwischen einem Hypogonadotropen Hypogonadismus und einem Kallmann-Syndroms oder CHARGE-Syndrom essentiell für die Patienten. Aufgrund der hier vorliegenden autosomal-rezessiven Vererbung ist das Risiko für betroffene Kinder wesentlich geringer als bei der autosomal-dominanten Vererbung, wie sie z.B. beim Kallmann-Syndrom vorliegt. Für weitere Informationen zum autosomal-dominant vererbten Kallmann-Syndrom verweisen wir auf das entsprechende Parameterinfoblatt.

 

Häufigkeit:
1:4.000 - 1:10.000 bei Männern; bei Frauen etwa zwei bis fünf Mal niedriger

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
Diagnosesicherung bei klinischem Verdacht auf eine autosomal-rezessive Form des Hypogonadotropen Hypogonadismus
Differentialdiagnostik bei Ausbleiben der Pubertätsentwicklung und Unfruchtbarkeit
Familienuntersuchung bei nachgewiesener Mutation in der Verwandtschaft

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
4–8 Wochen je untersuchtes Gen

Diagnostisches Verfahren:
Sequenzanalyse des KISS1-, KISS1R-, TAC3- und TACR3-Gens nach Polymerasekettenreaktion
Deletionsanalyse mittels MLPA (multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation)-Technik des KISS1R-Gens

Literatur:
F Brioude et al: Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism : clinical presentation and genotype-phenotype relationships, European Journal of Endocrinology (2010) 162, 835-851.