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Hypercholesterinämie Typ IIa

(Hyperlipidämie Typ IIa, familiäre Hypercholesterinämie)

Hypercholesterinämie Typ IIa (Hyperlipidämie Typ IIa, familiäre Hypercholesterinämie)

Gen: LDLR

Locus: Chromosom 19p13.3

OMIM-Nummer: 143890

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die Erhöhung der Plasmakonzentrationen des Cholesterins, der Triglyzeride oder beider Lipidfraktionen wird als Hyperlipidämie (HLP) bezeichnet, wobei in der klinischen Praxis die Einteilung der Hyperlipidämien häufig nach den Plasmalipiden in drei Klassen erfolgt: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie und kombinierte Lipidämie.
Die klinischen Leitsymptome der genetisch bedingten primären Hyperlipidämien sind weiße sichelförmige Lipideinlagerungen in der Hornhaut des Auges (Arcus lipoides corneae), flache, gelbliche Lipidablagerungen in der Orbita (Xanthelasma palpebrarum) und knotige Lipidablagerungen in der Haut (Xanthome). Diese xanthomatösen Veränderungen manifestieren sich nur in einem Teil der Fälle. Xanthome oder Xanthelasmen sollten aber immer Anlass für eine Untersuchung der Lipide oder Lipoproteine im Serum sein.
Unter den primären Hyperlipidämien werden die Typen IIa, IIb und IV am häufigsten angetroffen. Die familiäre Hypercholesterinämie (HLP IIa) wird durch genetische Defekte im LDLR-Gen hervorgerufen. Durch die defekten Rezeptoren wird der Abbau des LDL-Cholesterins blockiert und zusätzlich die Cholesterinbiosynthese in der Leber trotz hoher Plasmacholesterolkonzentration nicht abgeschaltet. Die Häufigkeit für heterozygote Genträger wird mit 1 : 500 in unserer Bevölkerung angegeben.
Patienten, bei denen beide Kopien des LDL-Rezeptor-Gens defekt sind (Homozygotie) weisen Gesamtcholesterinwerte von 600 bis 1000 mg/dl auf. Ist nur eine Genkopie des LDL-Rezeptors defekt (Heterozygotie) werden Cholesterinwerte von 280 bis 550 mg/dl festgestellt. Homozygote Patienten erleiden oftmals bereits im Alter von 10 bis 15 Jahren einen Herzinfarkt. Sehnenxanthome treten häufig im ersten Lebensjahrzehnt auf. Unter den heterozygoten Genträgern ist bei 85 % der Männer und 50 % der Frauen vor dem 60. Lebensjahr mit einem Herzinfarkt zu rechnen. Sehnenxanthome werden erst im dritten Lebensjahrzehnt diagnostiziert.
Als Mutationen kommen Punktmutationen, aber auch Deletionen, Insertionen und Inversionen im LDLR-Gen vor. In der Literatur sind bisher bereits mehr als 450 Punktmutationen im Bereich des gesamten LDLR-Gens beschrieben worden. Aus diesem Grund sollte das gesamte LDLR-Gen mittels Sequenzierung und MLPA-Analyse untersucht werden.
Die Kenntnis der Mutation ist von Bedeutung für präventive therapeutische Maßnahmen. Insbesondere ist die differentialdiagnostische Abgrenzung der Hyperlipidämie Typ IIa vom Typ IIb, die auch als familiäre kombinierte Hyperlipidämie bezeichnet wird, von entscheidender Bedeutung für das therapeutische Vorgehen.

 

Häufigkeit:
Heterozygote Genträger 1:500

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. familiäre Hypercholesterinämie bei:
- therapieresistenten Gesamtcholesterinwerten von > 250 mg/dl oder LDL-Werten >180 mg/dl
- familiärer Häufung von koronaren Herzkrankheiten
- Familienangehörigen von Genträgern

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Mutationsnachweis durch DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
Deletionsnachweis mittels MLPA

Selbsthilfegruppen:
Lipid-Liga e.V. (http://www.lipid-liga.de/cms/)