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Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
(AAT)

Gen: SERPINA1

Locus: Chromosom 14q32.1

OMIM-Nummer der Erkrankung: 613490

OMIM-Nummer des Gens: 107400

Klinisch-genetische Grundlagen:
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein Akut-Phase-Protein, dessen Funktion in der Aktivitätshemmung von Serinproteasen (Pi) besteht. Es ist der wichtigste Proteaseinhibitor im menschlichen Blutplasma. Syntheseorte sind neben den Hepatozyten die Alveolarmakrophagen und Blutmonozyten.

Verantwortlich für die Bildung von AAT ist das SERPINA1-Gen, von dem mehr als 70 Allele und Subtypenallele bekannt sind. Träger von Mangelallelen weisen eine ungenügende AAT-Aktivität auf und leiden deshalb gehäuft an chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), woraus sich jeweils ein Emphysem entwickeln kann. Daneben finden sich fibrotische bis zirrhotische Umbauprozesse in der Leber. Klinisch auffällig werden Personen dann, wenn die AAT-Konzentration auf 30 bis 40 % des mittleren Referenzbereichwertes abfällt.
Der schwere AAT-Mangel wird im Kindesalter manifest. Dort steht die Erkrankung der Leber im Vordergrund, weniger die der Lunge oder der Nieren. Im Erwachsenenalter dominiert bei AAT-Mangel die klinische Symptomatik des Lungenemphysems. Inzwischen konnte jedoch gezeigt werden, dass auch nach dem fünften Lebensjahrzehnt die Erstmanifestation einer Leberzirrhose möglich ist. Der herkömmliche Nachweis eines AAT-Mangels ist u. a. durch einen erniedrigten AAT-Plasmaspiegel sowie durch eine Pi-Typisierung in der isoelektrischen Fokussierung möglich.
Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv. Die Häufigkeit der Erkrankung wird in der nordeuropäischen Bevölkerung mit 1:2000 angegeben. Ein direkter molekulargenetischer Mutationsnachweis ist möglich.

Das polymorphe SERPINA1-Gen wird in 3 Allel-Typen unterteilt: Normal (PiM-Allel), Defizienz (PiZ- und PiS-Allel) und Null. Jede einzelne Mutation kann einem serologischen Mangeltyp zugeordnet werden. Davon sind im Wesentlichen die beiden Mutationen von klinischer Relevanz, die für die Defizienz-Phänotypen kodieren (PiS- und PiZ-Allele). Das PI*Z-Allel (Glu342Lys) ist mit einer Frequenz von 1-5% das verbreitetste in Europa und am häufigsten in Skandinavien anzutreffen. Homozygote ZZ-Anlageträger (Prävalenz 1:2.000–1:7.000) haben eine auf 10–15% erniedrigte Serumkonzentration von Alpha-1-AT mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Zusätzlich akkumuliert ein hoher Anteil des Proteins in Hepatozyten, was zu Zellschädigung und Leberzirrhose führen kann. Bei etwa 10% entwickelt sich bereits im Säuglingsalter ein neonatales hepatisches Syndrom mit Ikterus. Heterozygote MZ-Anlageträger weisen ebenfalls eine verminderte Alpha-1-AT-Konzentration im Serum (60% Alpha-1-AT zur Norm) auf, das Risiko für COPD ist erhöht. Die Häufigkeit des PI*S-Allels (Glu264Val) liegt in Europa bei 2–4%, mit der höchsten Frequenz auf der iberischen Halbinsel. Heterozygote SZ-Anlageträger weisen eine auf 30 – 50% verringerte Alpha-1-AT Serumkonzentration auf und haben ein COPD-Risiko, das zwischen dem der MZ- und der ZZ-Anlageträger liegt. Homo- und heterozygote Träger des S-Allels haben vermutlich kein erhöhtes Risiko für eine Lungen- oder Lebererkrankung. Zigarettenrauch gilt als Hauptrisikofaktor für COPD bei Trägern eines PI*-Risikoallels. Weitere, sehr seltene Mutationen im SERPINA1-Gen können zu einem völligen Ausfall der AAT-Produktion, durch Stopp- oder Spleißmutationen sowie Deletionen im SERPINA1-Gen, führen (Nullmutanten). Beim Vorliegen einer Nullmutation kommt es sehr früh zu schweren Gesundheitsstörungen, während Genträger der Z- oder S-Mutation oft erst in der dritten bis vierten Lebensdekade eine pulmonale Symptomatik entwickeln. Einige Mutationen, insbesondere die Z-Mutation, können im homozygoten Zustand auch schwere Lebererkrankungen bei Erwachsenen und Kleinkindern verursachen. Das gleichzeitige Auftreten von pulmologischen und hepatologischen Symptomen wird jedoch nur selten beobachtet.

Durch die molekulargenetische Diagnostik kann bei familiärer Häufung auch präsymptomatisch der Nachweis der genetischen Veranlagung geführt werden. Bei entsprechender Indikation ist eine pränatale Diagnostik möglich.

Häufigkeit:
1:2000

Erbgang:
Autosomal-rezessiv

Indikation:
Molekulargenetische Diagnostik bei biochemisch gesichertem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Verdacht auf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Hepatitis, Leberzirrhose und Lungenemphysem des Erwachsenen
Verdacht auf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Hepatitis und Leberzirrhose des Kindes oder bei Ikterus prolongatus des Neugeborenen

Pränatale Diagnostik:
Möglich; Probe bitte vorher ankündigen

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur; für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat

Dauer der Untersuchung:
1-2 Wochen (Standarddiagnostik)
7-10 Tage (pränatale Diagnostik

Diagnostisches Verfahren:
DNA-Extraktion, Polymerasekettenreaktion von Sequenzabschnitten des Exon3 (PiS-Allel) und des Exon 5 (PiZ-Allel) des SERPINA1-Gens (Referenzsequenz: NG_008290.1) mit nachfolgender mutationsspezifischer Spaltung der PCR-Produkte mittels Restriktions-Endonukleasen. Detektionsrate 95% in der mitteleuropäischen Bevölkerung

Selbsthilfegruppen:
Gesellschaft für Alpha1-Antitrypsinmangel-Erkrankte e.V. (http://www.alpha1-deutschland.de/)

Netzwerk-Lunge.org (http://www.netzwerk-lunge.org/alpha-1-antitrypsin-mangel_00069.html)