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Hirschsprung

Morbus Hirschsprung (kongenitales Megakolon, aganglionäres Megakolon, intestinale Aganglionose)

Morbus Hirschsprung (kongenitales Megakolon, aganglionäres Megakolon, intestinale Aganglionose)

Gen: RET

Locus: Chromosom 10q11.2

OMIM-Nummer: 142623

Klinisch-genetische Grundlagen:
Der Morbus Hirschsprung stellt eine angeborene Agangliose des Darms dar. In den meisten Fällen ist nur das Rektosigmoid betroffen. Seltener erstreckt sich die Agangliose vom Rektum aus über den gesamten Dickdarm. In sehr seltenen Fällen ist außerdem der Dünndarm betroffen. Durch das Fehlen der Ganglionzellen in den betroffenen Bereichen ist hier die Motilität des Darms nicht möglich. In der Folge kann es bei Neugeborenen zu einem Ausbleiben des Mekoniumabgangs kommen und später zu Obstipation, Erbrechen, Diarrhoen und abdominellen Schmerzen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Enterokolitiden und Darmperforation.
Der Morbus Hirschsprung kann isoliert auftreten oder als eine Auffälligkeit im Rahmen eines genetischen Syndroms (z.B. Trisomie 21, Bardet-Biedl-Syndrom, Mowat-Wilson-Syndrom). Als genetische Ursache für die Fälle mit isoliertem Auftreten des Morbus Hirschsprung sind Mutationen in mindestens 6 verschiedenen Genen beschrieben. Das RET-Gen wird dabei als häufigste monogene Ursache angenommen (10-35% bei familiären Einzelfällen und 50% bei familiärer mehrfach aufgetretener Agangliose). RET-Mutationen sind insbesondere sehr wahrscheinlich, wenn das gesamte Kolon betroffen ist (70-80%). Die Vererbung erfolgt in der Regel autosomal-dominant, z.T. bei Neumutation. In einigen Fällen sind jedoch beide RET-Genkopien betroffen, die klinische Ausprägung ist hier in der Regel schwer. Die Penetranz wird mit 50-70% angegeben, dies bedeutet nicht alle Mutationsträger erkranken.
Da der Mutationseffekt bei der ebenfalls mit Mutationen im RET-Gen assoziierten Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN2) ein anderer ist als beim Morbus Hirschsprung, ist für Kinder mit Morbus Hirschsprung und nachgewiesener RET-Mutation nicht von der Entwicklung einer MEN2 im späteren Leben auszugehen (Moore und Zaahl, 2008).

 

Häufigkeit:
1:3000-1:5000; Jungen 4-mal häufiger als Mädchen

Erbgang:
Autosomal-dominant; autosomal-rezessiv

Indikation:
Ausschluss / Nachweis der häufigsten genetischen Ursache bei nicht-syndromalem Morbus Hirschsprung

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Ketten-Reaktion, DNA-Sequenzierung RET-Protoonkogens (kodierende Exons incl. angrenzender Intronsequenzen)

Literatur:
Parisi, M. A. (2011) Hirschsprung Disease Overview. GeneReviews