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Cowden-Syndrom

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Cowden-Syndrom (PTEN Hamartoma Tumor Syndrom)

Synonym: PTEN Hamartoma Tumor Syndrom

Verwandte Syndrome: Bannayan-Ruvalcaba-Riley Syndrom (BBRS), Lhermitte-Duclos-Syndrom, Proteus-like Syndrom, Proteus-Syndrom

Gen: PTEN

Locus: Chromosom 10q23.31

OMIM-Nummer: 158350

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Cowden-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Neumutationen sind häufig, höchstens 50% der Betroffenen haben ein ebenfalls betroffenes Elternteil. Zugrunde liegen in der Regel Mutationen im PTEN-Gen. Bei einzelnen Patienten mit Cowden-ähnlichem Phänotyp wurden Mutationen in den Genen SDHB und SDHD gefunden. Betroffene fallen im jungen Erwachsenenalter durch eine Makrozephalie und Hauterscheinungen auf (Trichilemmome, Papillomatose, akrale Keratosen). Multiple Harmatome treten in der Haut, der Brust, dem Gehirn, der Schilddrüse, dem Gastointestinaltrakt und dem Endometrium auf. Daneben besteht ein erhöhtes Risiko für maligne Tumore. Das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs wird mit 25-50% angegeben, das für das (meist follikuläre) Schilddrüsenkarzinom mit 10% und das für das Endometriumkarzinom mit 5-10%.
Eine kausale Therapie gibt es nicht. Das primäre Ziel bei der Betreuung von Patienten mit Cowden-Syndrom ist die Früherkennung maligner Veränderungen. Aus diesem Grund ist bei klinischem Verdacht eine genetische Sicherung der Diagnose indiziert. Angehörigen von Patienten mit gesichertem Cowden-Syndrom sollte eine genetische Testung empfohlen werden, um gegebenenfalls gezielte präventive Untersuchungen anbieten zu können.
Das Lhermitte-Duclos-Syndrom stellt eine Unterform des Cowden-Syndroms dar. Es ist characterisiert durch cerebelläre dysplastische Gangliocytome. Es sind einige weitere Syndrome bekannt, die klinisch Überschneidungen mit dem Cowden-Syndrom zeigen und ebenfalls mit PTEN-Mutationen assoziiert sind. Das Bannayan-Ruvalcaba-Riley Syndrom (BBRS) geht mit einer Makrozephalie, einer hamartösen Polyposis des Intestinaltrakts, Lipomen und Läsionen der Glans penis einher. Bei einigen Patienten mit Proteus und Proteus-like Syndrom wurden ebenfalls PTEN-Mutationen nachgewiesen. Die Patienten fallen insbesondere durch eine Hypertrophie einzelner Extremitäten oder Organe auf.

Klinische Diagnosestellung:
Die klinische Diagnose eines CS kann laut dem International Cowden Consortium gestellt werden wenn:
- sechs Papeln im Gesicht vorliegen, von denen mindestens drei Trichilemmome sein müssen oder
- kutane Papeln im Gesicht vorliegen und eine Papillomatose der Mundschleimhaut oder
- eine orale Papillomatose und akrale Keratosen vorliegen oder
- sechs oder mehr Palmoplantarkeratosen vorliegen oder
- mindestens zwei Majorkriterien (s.u.) oder
- ein Major- und drei oder mehr Minorkriterien (s.u.) oder
- vier oder mehr Minorkriterien vorliegen

Klinische Diagnose des CS.:

Majorkriterien
1. Mamma-CA
2. Schilddrüsen-CA (papillär oder follikulär)
3. Endometrium-CA
4. Makrozephalus

Minorkriterien
1. gutartige Brustdrüsenveränderungen
2. gutartige Schilddrüsenveränderungen
3. Mentale Retardierung (IQ<75)
4. Malformationen des Urogenitaltraktes
5. Fibrome
6. Lipome
7. Hämangiome
8. Gastrointestinale Polypen

 

Häufigkeit:
1:200.000

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. Cowden Syndrom bei Patienten mit multiplen Hamartomen und/oder benignen und malignen Tumoren insbesondere der Schilddrüse, der Mamma oder des Endometriums
V.a. Lhermitte-Duclos-Syndrom, Bannayan-Ruvalcaba-Riley syndrome (BBRS) oder Proteus-like Syndrom

Pränatale Diagnostik:
Auf Anfrage

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
4 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Kettenreaktion mit anschließender Sequenzierung der kodierenden Abschnitte des PTEN-Gens inklusive angrenzender Intronsequenzen sowie des Promotors; Untersuchung auf größere genomische Aberrationen (Duplikationen oder Deletionen) im PTEN-Gen mittels der Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA)-Methode; Detektionsrate ~85% für Cowden-Syndrom , 65% für BBRS, 50% Proteus-like-Syndrom

Literatur:
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS). Eng C. 
In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.
2001 Nov 29 [updated 2011 Jul 21].