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BMP15-assoziierte prämature ovarielle Insuffizienz ; POF4 ; POI

BMP15-Defekt

BMP15-Defekt

Gen: BMP15

Locus: Chromosom Xp11.22

OMIM-Nummer: 300510

Klinisch-genetische Grundlagen:
Im Durchschnitt stellt sich bei Frauen in Mitteleuropa die Menopause im Alter von 52 Jahren ein. Sistiert bei einer Frau vor dem 40. Lebensjahr der Menstruationszyklus für mindestens vier Monate und stellen sich bei erniedrigten Östrogenspiegeln und erhöhten Gonadotropinen (LH und FSH) Wechseljahrsbeschwerden ein, so spricht man von einer prämaturen ovariellen Insuffizienz (POI oder POF). Hatte die Frau noch nie eine Monatsblutung spricht man von einer primären Amenorrhoe, andernfalls von einer sekundären Amenorrhoe. Die prämature ovarielle Insuffizienz betrifft etwa 1% der Frauen und ist damit recht häufig. Zwischen 4 und 30% der Fälle treten familiär auf. Neben genetischen Ursachen können auch zahlreiche nicht-genetische Ursachen ein POF bedingen (Chemo- und Strahlentherapie, auch als Spätfolge; Autoimmunerkrankungen). In vielen Fällen lässt sich keine Ursache zuordnen. Die genetischen Ursachen können in chromosomale und monogenetische Ursachen unterteilt werden. Unter den chromosomalen Ursachen finden sich bei Frauen mit POF vor allem numerische Veränderungen der X-Chromosomen (z.B. das Turner-Syndrom im Mosaikstatus 45,X/46,XX oder das Triplo-X) oder strukturelle Veränderungen wie z.B. kleine Deletionen eines X-Chromosoms. Bei Frauen mit POF empfiehlt sich daher stets die Anfertigung einer Chromosomenanalyse mit FISH-Diagnostik in Hinblick auf X-chromosomale Mosaike. Ist die Chromosomenanalyse unauffällig kann an monogenetische Ursachen des POF gedacht werden. Sofern das klinische Bild der Patientin oder die Familienvorgeschichte nicht für einen bestimmten Gendefekt spricht (z.B. die Laborwerte für einen FSH-Rezeptordefekt), kann eine Untersuchung des FMR1-Gens (Repeatbestimmung) und des BMP15-Gens als die vermutlich häufigsten monogenetischen Ursachen des POF in Erwägung gezogen werden.
Das BMP15-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Follikelreifung. Bei einem Defekt im BMP15-Gen kann es deshalb zu einer vorzeitigen ovariellen Erschöpfung kommen. Tiotiu et al (2010) fanden in einer Studie bei 7 von 50 Frauen mit POF eine Mutation im BMP15-Gen (15%). Die Patientinnen unterschieden sich dabei in ihrem klinischen Bild stark: einige hatten eine primäre Amenorrhoe, andere eine sekundäre Amenorrhoe; Menopausenalter zwischen 16 und 33 Jahren; einige Patientinnen mit streak-ovarien, andere mit nur mikroskopischen Auffälligkeiten der Follikulogenese.
Das BMP15-assoziierte POF folgt einem X-chromosomal-dominanten Erbgang. Das Vorliegen einer Mutation auf einer der beiden X-chromosomal gelegenen Genkopien reicht also bereits, um ein POF zu entwickeln.

 

Häufigkeit:
1:1.000

Erbgang:
X-chromosomal rezessiv: sporadisch autosomal-dominant

Indikation:
Einsetzen der Menopause vor dem 40. Lebensjahr
Streak-Gonaden (können, müssen jedoch bei BMP15-Mutation nicht vorliegen)

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Ketten-Reaktion, DNA-Sequenzierung BMP15-Gen (Exons incl. angrenzender Intronsequenzen)

Literatur:
Tiotiu et al. (2010). Variants of the BMP15 gene in a cohort of patients with premature ovarian failure. Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1581-7.