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Wachstumshormon-Defizienz, isolierte

(IGHD, Subtypen IA, IB und II, Kowarski-Syndrom)

Wachstumshormondefizienz, isolierte
(IGHD, Subtypen IA, IB und II, Kowarski-Syndrom)

Gen: GH1

Locus: Chromosom 17q22-q24

OMIM-Nummer: IGHDIA: 262400; IGHDIB: 612781; IGHDII:173100; Kowarski-Syndrom: 262650

Klinisch-genetische Grundlagen:
Der isolierte Wachstumshormonmangel (IGHD) ist gekennzeichnet durch proportionierten Minderwuchs und eine Reduktion der Wachstumsgeschwindigkeit. Weitere Kriterien sind eine verzögerte Skelettreifung und der Ausschluss von Skelettdysplasien und chronischen Erkrankungen als Ursache. Abzugrenzen sind alle
Manifestationsformen eines kombinierten oder syndromalen Wachstumshormonmangels (Ausschlussdiagnose).

Nach Philipps und Cogan (1994) werden beim isolierten Wachstumshormonmangel klinisch 4 Subtypen unterschieden, wobei die Typen IA, IB und II durch Mutationen im Gen für das Wachstumshormon (GH) verursacht werden können. Der Erbgang von Typ IA und IB ist autosomal-rezessiv. Beim Typ IA kommt es infolge von Deletionen, frameshift und nonsense-Mutationen im GH1-Gen zum vollständigen Fehlen von Wachstumshormon. Betroffene weisen schon bei Geburt einen Minderwuchs auf und entwickeln bei Gabe von Wachstumshormon häufig Antikörper. Beim Typ IB liegen dagegen niedrige, aber detektierbare Spiegel an Wachstumshormon vor. Der Minderwuchs ist milder ausgeprägt als bei Typ IA und wird meist im frühen Kindesalter manifest. Die Substitution von Wachstumshormon ist gut wirksam. Mutationen im GHRHR-Gen (GH-Releasing-Hormon-Rezeptor) können ebenfalls zu einer Wachstumshormondefizienz vom Typ I B führen.
Der isolierte Wachstumshormonmangel vom Typ II wird autosomal-dominant vererbt. Ursächlich sind heterozygote Mutationen im GH1-Gen mit dominant-negativem Effekt. Die Ausprägung des Minderwuchses zeigt eine hohe Variabilität zwischen den Familien. Auch Patienten mit IGHD Typ II zeigen ein gutes Ansprechen auf exogenes Wachstumshormon.
Beim seltenen Kowarski-Syndrom liegt in normalen Konzertrationen ein biologisch inaktives, strukturell verändertes Wachstumshormon vor. Ursache sind ebenfalls Mutationen im GH1-Gen.

Die meisten Neugeborenen mit IGHD haben bei Geburt normale Maße und fallen erst in der Kindheit durch vermindertes Wachstum und eine verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit auf, letzteres typischer weise mit fallender Tendenz. Die Retardierung des Skelettalters korreliert mit der jeweiligen Körperlänge.
Gelegentlich werden Mikropenis oder Hypoglykämieneigung beobachtet. Weitere häufiger auftretende Symptome sind stammbetonte Adipositas, relativ zum Lebensalter zu kindliche „puppenhafte“ Gesichtszüge und ein verzögerter Zahndurchbruch. Die Pubertätseintritt kann deutlich verzögert sein, die Fertilität ist meist nicht beeinträchtigt.
Die genannten klinischen Zeichen weisen alle auf eine Mangel an Wachstumshormon hin, sind jedoch hinsichtlich der Ursache nicht spezifisch. Der GH-Mangel muss durch endokrinologische Funktionstests objektiviert werden, sekundäre Formen (etwa nach Trauma, Bestrahlung, Tumoren im Hypophysenbereich) sowie kombinierte Defizienzen der Hypophysenhormone (wichtig im Hinblick auf die unterschiedliche Art der Behandlung) sollten durch bildgebende (MRT) und endokrinologische Untersuchungen ausgeschlossen werden. Nicht bei allen Formen von Minderwuchs ist die Substitutionsbehandlung sinnvoll bzw. indiziert.

Die isolierte Wachstumshormondefizienz durch Mutationen im GH1-Gen ist durch Substitution mit rekombinantem Wachstumshormon behandelbar. Eine Behandlung ist hinsichtlich der Endgröße umso effektiver, je frühzeitiger sie einsetzt und kann auch hinsichtlich weiterer Wirkungen von GH auf Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-System Sekundärkomplikationen vorbeugen.
Der Stellenwert der molekulargenetischen Untersuchung liegt in der Sicherung der Diagnose, der Indikationsstellung zur Substitutionstherapie sowie, auch hinsichtlich der Möglichkeit der Antikörperbildung in der Wahl der geeigneten Therapieform. Die Behandlung und Betreuung der Patienten sollte unter Einbeziehung erfahrener (Kinder-) Endokrinologen erfolgen.

 

Häufigkeit:
1:3.000-4.000

Erbgang:
Typ IA und IB: autosomal-rezessiv; Typ II: autosomal-dominant

Indikation:
V. a. isolierte Wachstumshormondefizienz bei:
- proportioniertem Kleinwuchs
- Minderwuchs mit Körperlänge 3 SD unter Altersdurchschnitt
- Minderwuchs 2-3 SD unter Alterdurchschnitt und verminderter Wachstumsgeschwindigkeit
- Abnahme der Wachstumsgeschwindigkeit; jeweils bei Ausschluss anderer Ursachen
- Familienuntersuchungen bei bekanntem Fall in der Familie

Pränatale Diagnostik:
Nach Rücksprache

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
6-8 Wochen (Standarddiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Polymerase-Kettenreaktion mit anschließender Sequenzierung der kodierenden Abschnitte des GH1-Gens (Exons inklusive angrenzender Intronsequenzen); Untersuchung auf größere genomische Aberrationen (Duplikationen oder Deletionen) im GH1-Gen mittels der Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA)-Methode