Sie sind hier: Startseite / Genetik / Leistungsverzeichnis-gesamt / Von Hippel-Lindau-Syndrom

Von Hippel-Lindau-Syndrom

Von Hippel-Lindau-Syndrom (zerebelloretinale Hämangioblastomatose, VHL)

Von Hippel-Lindau-Syndrom
(zerebelloretinale Hämangioblastomatose, VHL)

Gen: VHL

Locus: Chromosom 3p25.3

OMIM-Nummer: 193300

Klinisch-genetische Grundlagen:
Das Von Hippel-Lindau-Syndrom - auch als zerebelloretinale Hämangioblastomatose bezeichnet - ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von etwa 1:36.000 in der Bevölkerung auftritt.
Die genetische Ursache der Erkrankung, die mit der Entwicklung benigner und maligner Tumoren einhergeht, stellt ein Defekt innerhalb eines Tumorsuppressor-Gens, dem VHL-Gen dar. Die Penetranz des Defektes, d. h. das Auftreten der Erkrankung bei Anlageträgern, ist hoch. Missense-, Nonsense- und Splice site-Mutationen sowie Mikrodeletionen und –insertionen werden in ca. 2/3 der Familien nachgewiesen. In einem Drittel der betroffenen Familien werden große Deletionen gefunden.
Das Von Hippel-Lindau-Syndrom wird in Abhängigkeit von der funktionalen Konsequenz der Mutation in vier Typen unterschieden, wobei das Phäochromozytom eine besondere Rolle spielt. Der VHL Typ 1 ist durch das Auftreten von Hämangioblastomen und Nierenzellkarzinomen, aber nicht durch Phäochromozytome charakterisiert. Ursächlich sind hier oft große Deletionen oder das Protein verkürzende Mutationen. Bei dem VHL Typ 2, der in weitere Subtypen differenziert wird, treten hingegen Phäochromozytome auf, häufig sind hier Missense-Mutationen nachzuweisen. Typ 2A ist durch ein niedriges und Typ 2B durch ein hohes Risiko für die Entwicklung von Nierenzellkarzinomen charakterisiert. Beim Typ 2C treten Phäochromozytome isoliert auf.

Die klinischen Manifestationen sind somit insgesamt sehr variabel, wobei sowohl ein Organ als auch verschiedene Organe betroffen sein können. Charakteristisch sind Hämangioblastome der Retina und des Zentralnervensystems, vor allem aber des Kleinhirns. Diese können isoliert oder mit Nierenzellkarzinomen und Phäochromozytomen einhergehen. Die zerebellären Hämangioblastome, die meist multipel auftreten, sind langsam wachsende Tumoren. Sie werden nur selten vor dem Jugendalter symptomatisch, dennoch sollte prinzipiell ein Von Hippel-Lindau-Syndrom in Betracht gezogen werden. Zusätzlich können zystische Veränderungen der Nieren, des Pankreas, der Nebenhoden bzw. des Lig. latum am Uterus sowie Tumoren des Saccus endolymphaticus vorkommen.
Die Prognose eines Von Hippel-Lindau-Syndroms ist im Wesentlichen von der Ausdehnung und dem Organbefall zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sowie der frühzeitigen chirurgischen Behandlung der Tumoren des Zentralnervensystems und der Nierenkarzinome abhängig. In diesem Zusammenhang ist die molekulargenetische Diagnostik sowohl für die Bestätigung der Erkrankung bei den Betroffenen als auch insbesondere für die gradlinig verwandten Familienmitglieder der Betroffenen von großer Bedeutung. Familienmitglieder können gezielt auf die Mutation untersucht werden, die die Krankheit auslöst und Anlageträger in ein regelmäßiges biochemisches und bildgebendes Untersuchungsprogramm eingebunden werden, um die auftretenden Tumoren bereits in einem frühen, asymptomatischen Stadium zu identifizieren. Dieses Screening wird bereits ab dem 5. bis 6. Lebensjahr empfohlen. Familienmitglieder, die nachweislich keine Anlageträger sind, bedürfen keiner weiteren Untersuchungen in Bezug auf das Von Hippel-Lindau-Syndrom.

 

Häufigkeit:
1:36.000

Erbgang:
Autosomal-dominant

Indikation:
V.a. Von Hippel-Lindau-Syndrom bei:
- Phäochromozytom (17%, insbesondere beidseitig)
- Kleinhirntumor
- Nierenzellkarzinom (25%)
- Hämangioblastom
- retinalem Angiom (58%)
- Hämangioblastom des Zentralnervensystems (56% Cerebellum, 14% Rückenmark)
- Zysten in Nieren und Pankreas

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung:
3-4 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
Mutationsnachweis mittels DNA-Sequenzierung nach Polymerase-Ketten-Reaktion
Deletionsanalyse mittels MLPA (multiplex-ligationsabhängige Sondenamplifikation)-Technik

Selbsthilfegruppen:
Verein für von der von Hippel-Lindau (VHL) Erkrankung betroffene Familien e.V. (http://www.hippel-lindau.de/)
Deutsche Krebshilfe e. V. (http://www.krebshilfe.de/)

Literatur:
Lonser et al., 2003