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Uniparentale Disomien

Uniparentale Disomien UPDs der Chromosomen 7, 14 und 15

Uniparentale Disomien
UPDs der Chromosomen 7, 14 und 15

 

Klinisch-genetische Grundlagen:
Als uniparentale Disomie (UPD) wird ein Zustand bezeichnet, bei dem in einem normalen diploiden Chromosomensatz (46,XX oder 46,XY) beide Chromosomen eines Paares von einem Elternteil stammen. Diese können entweder identisch (uniparentale Isodisomie) oder unterschiedlich (uniparentale Heterodisomie) sein. Als häufigster Entstehungsmechanismus wird der postzygotischer Verlust eines Chromosoms bei initial trisomer Zygote angenommen, sehr viel seltener die postzygotische Korrektur bei Monosomie (monosomy rescue) oder eine Komplementierung eines nullisomen mit einem disomen Gameten. Weiterhin kann es in Anwesenheit von Translokationen oder Markerchromosomen prinzipiell zur Störungen in der Meiose kommen, die das Auftreten einer UPD begünstigen.
Klinische Relevanz kommt diesem Zustand zu, wenn Regionen auf dem betroffenen Chromosom der Regulation durch Imprinting unterliegen, d.h. die Genexpression entweder nur vom väterlichen oder nur vom mütterlichen Allel erfolgt. Dies trifft z. B für die chromosomale Region 15q11-q13 zu, wo der Verlust des väterlichen Allels das Prader-Willi-Syndrom und der des mütterlichen Allels ein Angelman-Syndrom zur Folge hat. In etwa 25% der Fälle von Prader-Willi-Syndrom und ca. 1% der Fälle von Angelman-Syndrom liegt eine UPD als Ursache vor.
Auch die uniparentale Disomie des Chromosoms 14, sowohl maternal wie paternal, hat einen klinisch auffälligen Phänotyp mit Minderwuchs und Entwicklungsverzögerung zur Folge.
Mit der Analysemethode der methylierungssensitiven PCR werden neben uniparentalen Disomien auch relevante Deletionen eines Allels und damit die Mehrheit der für PWS/AS ursächlichen Veränderungen detektiert.
Bei etwa 5 -10% der Patienten mit Silver Russell-Syndrom (prä- und postnatale Wachstumsretardierung, Extremitätenasymmetrie und –eventuell- mentale Retardierung) kann eine maternale UPD 7 nachgewiesen werden, das Krankheitsbild ist jedoch ätiologisch sehr heterogen.
Weiterhin sind uniparentale Disomien ätiologisch beteiligt am Bild des transienten neonatalen Diabetes mellitus (paternale UPD 6) und am Beckwith-Wiedemann-Syndrom (segmentale oder komplette UPD11). Über klinische Korrelate bei UPD der Chromosomen 2, 16 und 20 herrscht zur Zeit noch Kontroverse, für zahlreiche weitere Chromosomen wurden uniparentale Disomien ohne augenscheinliche klinische Konsequenzen nachgewiesen.
Liegt im Bereich einer uniparentalen (Iso)-Disomie ein Allel für eine rezessiv erbliche Erkrankung, wird sich diese wie bei autosomal-dominantem Erbgang verhalten, bzw. bei Vorliegen auf dem X-Chromosom mit gleichem Schweregrad bei Frauen manifestieren. Zahlreiche klinische Beispiele sind bekannt, so z.B. für alpha- und beta-Thalassämie, zystische Fibrose, Epidermolysis bullosa und Muskeldystrophie vom Typ Duchenne. Insgesamt handelt es sich jedoch um seltene Sonderfälle, eine spezifische Diagnostik zum Ausschluss einer UPD ist erst nachrangig zur Sicherung der Diagnose und Familienuntersuchung ggf. erforderlich.
Von großer klinischer Bedeutung ist dagegen die Diagnostik zum Ausschluß einer uniparentalen Disomie immer dann, wenn cytogenetisch ein Mosaikstatus, eine Translokation oder ein Markerchromosom unter Beteiligung von Chromosomen nachgewiesen wurde, für die ein klinisches Korrelat bei UPD existiert (speziell Chromosomen 7, 11, 14 und 15, unter Umständen auch 2, 16 und 20).
Dies betrifft zum einen Indexpatienten mit klinischen Auffälligkeiten, zum anderen die Abklärung bei cytogenetischem Nachweis derartiger Veränderungen in der Pränataldiagnostik, sowie die Untersuchung klinisch unauffälliger Merkmalsträger, vor allem bei Kinderwunsch oder bereits eingetretener Schwangerschaft und Familienuntersuchungen.
Sollte eine UPD-Diagnostik gewünscht werden,sind möglichst detaillierte Informationen über das klinische Bild, die Familienanamnese sowie die Übermittlung ggf. vorhandener cyogenetischer Befunde außerordentlich hilfreich, eine telefonische Kontaktaufnahme mit dem Labor wird empfohlen.
Bei Untersuchung in der Schwangerschaft sowie bei Kindern wird üblicherweise zusätzlich EDTA-Blut beider Eltern (2-5 ml) benötigt.

 

Häufigkeit:
Keine Angaben

 

Indikation:
Abklärung bei IUGR und/oder postnatalem Minderwuchs
Verdacht auf Prader-Willi-Syndrom (UPD 15mat) oder Angelman-Syndrom (UPD15pat) (siehe auch dort)
Verdacht auf Silver-Russell-Syndrom (UPD 7mat) bei Kleinwuchs, Gestaltasymmetrien, auffälliger Fazies mit kleinem dreieckigem Gesicht, Mikrognathie und prominenter Stirn sowie Herzfehler und allgemeine Entwicklungsverzögerung
V.a. UPD 14 bei Kleinwuchs, Hypotonie, überstreckbaren Gelenke, Skoliose, facialen Dysmorphien, Entwicklungsretardierung, frühzeitiger Pubertät, Adipositas und skelettalen Auffälligkeiten (nur bei UPD14pat)
Weiterführende Diagnostik bei cytogenetisch nachgewiesener Translokation, Markerchromosom oder Mosaikstatus unter Beteiligung der Chromosomen 7, 14 und 15, pränatal auch bei Trägerstatus eines Elternteils

Pränatale Diagnostik:
Möglich

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur;
für pränatale Diagnostik Fruchtwasser oder Chorionzottenbiopsat und 2-5 ml EDTA-Blut beider Eltern (Probe bitte vorher ankündigen)

Dauer der Untersuchung:
2 Wochen (Standarddiagnostik)
2-5 Tage (Pränataldiagnostik)

Diagnostisches Verfahren:
Mikrosatellitenanalyse (UPD 7)
Methylierungssensitive PCR oder Mikrosatellitenanalyse (Chromosomen 14 und 15)

Literatur:
Engel, E, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1158-1169; Review