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CCR5, CCR2 und SDF1

HIV-Disposition SDF1, CCR2, CCR5 [a]

 

OMIM-Nummer: #601373 (CCR5), #601267 (CCR2), #162643 (SDF1)

Klinisch-genetische Grundlagen:

Der Verlauf einer HI-Virus Infektion wird maßgeblich beeinflußt vom Zusammenspiel von Virus und Wirtsgenom. Für die beiden Chemokinrezeptoren CCR2, CCR5 und für den Oberflächenfaktor SDF1 (stromal cell derived factor 1) konnte eine Assoziation zwischen genetischer Veränderung und Ausprägung der HIV-Infektion nachgewiesen werden. Die Polymorphismen CCR2-V64I und SDF1-G801A sind als protektiv beschrieben, ihre Bestimmung dient der Einschätzung der Prognose und Therapiemöglichkeiten bei HIV-1-Infizierten.

Der HI-Virus bindet in der Regel über den Rezeptor CCR5 an die Zelloberfläche und infiziert die Wirtszelle. Der Verlust von 32 Basenpaaren im CCR5-Gen verhindert die Expression des Rezeptors auf der Zelloberfläche und bewirkt, dass der HI-Virus die Wirtszelle nicht mehr infizieren kann. Patienten mit heterozygoter Mutation  (ein mutiertes und ein gesundes Allel) sind nicht geschützt vor der Infektion, jedoch schreitet diese bei ihnen langsamer voran als bei Patienten mit zwei normalen Rezeptoren. 25-30% der HIV-Langzeitüberlebenden (> 15 Jahre ohne AIDS (aquired immune(o)deficiency syndrome)) tragen die 32-Basenpaar-Deletion in heterozygoter Form. 1-5% der nicht infizierten HIV-exponierten Bevölkerung sind homozygot für die 32-Basenpaar-Deletion, woraus gefolgert wird, dass Patienten mit homozygot vorliegender Mutation vor der Infektion geschützt sein könnten. Weniger als 0,1% der HIV-Infizierten weist eine homozygote 32-Basenpaar-Deletion auf. Vermutlich gelangen bei diesen infizierten Patienten die HI-Viren über den Korezeptor CXCR4 in die Wirtszelle.
Patienten mit CCR5-32-Basenpaar-Deletion weisen eine verminderte Transmissionsrate und eine durchschnittlich niedrigere Viruslast auf. Die Progression zum Vollbild AIDS verläuft langsamer. Desweiteren sprechen diese Patienten besser auf HAART an und weisen eine niedrigere Lymphominzidenz auf.

Der Polymorphismus CCR2-V64I findet sich in ca. 10-25% der weißen und schwarzen Bevölkerung (Hogan et al. 2001). Hetero- und homozygote Träger des CCR2-V64I Allels haben insbesondere im frühen Krankheitsstadium eine niedrige Viruslast nach Serumkonversion und zeichnen sich durch eine langsamere Progression für AIDS aus im Vergleich zu Patienten mit zwei Wildtyp-Genkopien. Bislang ist unklar, wie die Wirkung des Polymorphismus CCR2-V64I zu Stande kommt, da dieses Allel keine funktionellen Veränderungen des Rezeptors bewirkt. Daher geht man von einer Cross-Regulation mit dem CCR5-Rezeptor aus.
Der Cofaktor SDF1 bindet an den CXCR4-Rezeptor und blockiert diesen. In späten Infektionsphasen werden die T-Zellen vorwiegend über den CXCR4-Rezeptor mit HI-Viren infiziert. Der SDF1-G801A-Polymorphismus bietet keinen erhöhten Schutz gegen Ansteckung, wirkt sich jedoch positiv auf die Progression bei der HIV-1-X4-Variante aus.
Dabei wirken die Polymorphismen CCR2-V64I und SDF1-G801A additiv, d.h. das Vorliegen von zwei „protektiven Mutationen“ bietet eine bessere Prognose als das Vorliegen von nur einer Mutation.

Indikation: die Untersuchung dient der Einschätzung der Prognose und Therapiemöglichkeiten bei HIV-1-Infizierten. Die genetische Analyse sollte zusammen mit den Verlaufsparametern (HIV-Immunstatus (CD4/CD8-T-Zellen), HIV-Viruslast und HIV-LTT erfolgen.

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung
: 1-2 Wochen nach Probeneingang

Diagnostisches Verfahren: Nach Extraktion der DNA erfolgt die Analyse der Polymorphismen CCR5, CCR2-V64I und SDF1-G801A mittels Sequenzierung.