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SPRED1

Legius Syndrom – SPRED1-Gen (Neurofibromatosis type 1 – like syndrome, NFLS) [a]

OMIM-Nummer: 611431

 

Klinisch-genetische Grundlagen:

Bei dem erst kürzlich beschriebenen Legius-Syndrom handelt es sich um eine genetisch-bedingte, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die infolge von Mutationen im sogenannten SPRED1-Gen auftritt, das auf dem langen Arm des Chromosoms15 lokalisiert wurde (Brems et al.). Die Symptome des Legius-Syndroms sind variabel. Durchgängig finden sich, in Größe und Umfang zunehmend, Café-au-lait-Flecken, meist beginnend im frühen Kindesalter. Hinzutreten können eine Makrozephalie, ein Kleinwuchs, eine Trichterbrust, depigmentierte Hautveränderungen, vaskuläre Hautveränderungen, Lipome, Lernstörungen, Kopfschmerzen, in sehr seltenen Fällen wurden Hörstörungen, Krampfanfälle beobachtet.

Die Differentialdiagnose zum Legius-Syndrom ist die Neurofibromatose Typ 1. Jedoch wurden bisher bei Patienten mit einem molekulargenetisch gesicherten Legius-Syndrom (Mutationen im SPRED1-Gen) keine Neurofibrome oder Lisch-Knoten gefunden (Brems et al.; Pasmant et al., Spurlock et al., Messiaen et al.).

Das SPRED1-Protein ist, ähnlich wie das Neurofibrin (Genprodukt des NF1-Gens), durch die Interaktion mit anderen Proteinen an der Regulation des sog. Ras/MAPK-Signalweges beteiligt. Dadurch wird die Proliferation der Zellen, die Zelldifferenzierung und der regulierte Zelltod (Apoptosis) beeinflusst.

Studien zeigen, das die Detektionswahrscheilichkeit von Mutationen im SPRED1-Gen von der Auswahl des Patientenkollektivs abhängig ist. Messian et al. untersuchten 2432 Proben von Patienten, die anhand einer phänotypischen Checkliste für eine Mutationsanalyse bei V.a. Neurofibromatose Typ 1 überwiesen wurden. Insgesamt fanden sie bei 1,4% der Patienten eine Mutation im SPRED1-Gen; unter den Patienten, die keine NF1-Mutation aufwiesen (54%), lag der Anteil bei 2,5%. Spurlock et al. untersuchten 85 Patienten mit mildem NF1-Phänotyp (keine Neurofibrome), die keine NF1-Mutationen trugen. Bei 6 Patienten fanden sich Mutationen in dem SPRED1-Gen (7%). Muram-Zborovski et al. zeigen, das eine geeignete Einengung der phänotypischen Kriterien die Detektionsrate deutlich ansteigen lässt.

Die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis von Mutationen im SPRED1-Gen wächst bei Patienten mit zunehmendem Alter. Pasmant et al. schlagen vor, post-pubertäre Patienten mit einer NF1-typischen Familienanamnese, allerdings ohne Neurofirome oder Lisch-Knoten, initial auf Mutationen in dem SPRED1-Gen zu untersuchen.

Häufigkeit:

bei Patienten mit V.a. Neurofibromatose Typ1 ohne gesicherte Mutation in dem NF1-Gen  abhängig von der Einengung der klinischen Symptome (s.o.): 1% und mehr (Häufigkeit NF1: ca. 1:3000).

Erbgang: Autosomal dominant

Indikation:
V.a. milde Form der Neurofibromatose Typ 1 ohne Neurofibrome oder Lisch-Knoten

Material und Transportbedingungen:
2-5ml EDTA-Blut bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: ca. 2-3 Wochen

Diagnostisches Verfahren:

Amplifikation aller 8 Exone incl. angrenzender Bereiche und anschließende Vollsequenzierung

Literatur:

 

Brems et al, Nature genetics 39 (9), 2007; 1120ff
Messiaen et al, JAMA 302 (19), 2009; 2111ff
Pasmant et al, Journal of Medical Genetics 46, 2009; 425ff
Spurlock et al, Journal of Medical Genetics 46, 2009; 431ff
Muram-Zborovski et al, Journal of Child Neurology 25 (10), 2010; 1203ff

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