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Benigne familiäre hypocalciurische Hypercalcämie - CASR-Gen

Benigne familiäre hypocalciurische Hypercalcämie - CASR-Gen [a]

OMIM-Nummer: 601199


Klinisch-genetische Grundlagen:

Der Calzium-sensitive Rezeptor (CASR) ist ein transmembraner Rezeptor, der vor allem in den PTH-sezernierenden Zellen der Nebenschilddrüsen und in den aufsteigenden Henleschen Schleifen der Nierentubuli exprimiert wird. Er spielt als Sensor und Regulator der Ca++ Serumkonzentration eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Kalzium-und Phosphatstoffwechsels.

Mutationen in dem CASR-Gen führen zu einem gestörten Ca++ Spiegel und können  unterschiedliche Erkrankungen zur Folge haben. Die familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (FHH) und der sehr viel schwerer verlaufende neonatale Hyperparathyreoidismus können durch inaktivierende Mutationen des CASR hervorgerufen werden. Hierbei zeigt sich ein Gen-Dosis-Effekt: bei der FHH weist nur eines der beiden homologen Allele eine Mutation auf (autosomal dominante Genwirkung), bei dem neonatalen Hyperparathyreoidismus liegt in beiden Allelen ein Mutation vor (rezessive Genwirkung).

Die klinischen und biochemischen Kennzeichen der FHH sind durch eine milde, meist asymptomatische Hyperkalziämie und Hypermagnesiämie sowie eine Hypokalziurie und normale bis leicht erhöhte Serum-PTH (i)-Spiegel charakterisiert.

Der neonatale Hyperparathyreoidismus ist dagegen ein seltenes und schweres Krankheitsbild. Er tritt aufgrund des autosomal-rezessiven Erbmusters gehäuft bei Kindern konsanguiner Partnerschaften auf und ist durch eine lebensbedrohliche Hyperkalzämie gekennzeichnet.

Das CASR-Gen weist 6 codierende Bereiche (Exone) auf und ist auf Chromosom 3q13.3-q21 lokalisiert. Bisher wurden weltweit mehr als 190 Mutationen im CASR-Gen beschrieben, wobei keine „hot spots“ existieren; jedoch konzentrieren sich die meisten Mutationen auf die extrazelluläre, die transmembrane und die intrazelluläre Domäne .

Der Nachweis von Mutationen im CASR-Gen spielt eine wichtige Rolle im klinischen Management hereditärer hyperkalcämischer und hypokalcämischer Erkrankungen. Bei Nachweis einer Mutation im CASR-Gen kann zwischen FHH (mit benigner milder Hypercalcämie) und einem primären Hyperparathyroidismus (bei dem die Hypercalcämie mit einem gestörten Knochen- und Mineralmetabolismus assoziiert ist) differenziert werden, dies kann wesentliche therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen (z.B. Vermeidung einer unnötigen Parathyreoidektomie).

 

Häufigkeit: ca. 1:78.000


Erbgang: autosomal dominant (FHH)  bzw. autosomal rezessiv (neonatalen Hyperparathyreoidismus)

Indikation: V.a. Benigne familiäre familiäre hypocalciurische Hypercalcämie.

Material und Transportbedingungen:
2-5 ml EDTA-Blut, Transport bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: 3-4 Wochen

Diagnostisches Verfahren:
DNA-Sequenzierung des CASR-Gens