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Androgenrezeptor-Insensitivität, Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy

Androgenrezeptor-Insensitivität [a]

OMIM-Nummer: *313700

Klinisch-genetische Grundlagen:
Die Wirkung der Androgene auf die Differenzierung und Entwicklung des normalen männlichen Phänotyps und auf die Initiierung der Spermatogenese wird über den Androgen-Rezeptor (AR) vermittelt. Die Aktivierung des AR durch die Bindung mit einem androgenen Hormon (Testosteron, 5-alpha-Dihydrotestosteron) löst eine Kaskade von Aktivierungsschritten aus, die im Endergebnis durch Interaktion mit dem Genom der Zelle die Expression von androgen-regulierten Genen steuert. Die molekulare Struktur des AR-Proteins bedingt komplexe intra- und intermolekulare Interaktionen, die den AR zu einem aktiven, die Genexpression regulierenden Transkriptionsfaktor machen. Genetische Mutationen in den einzelnen Funktionsdomänen stören in unterschiedlichen Maß die Funktion des Proteins, was wiederum die Ursache mehrerer erblicher Erkrankungen mit klinischen Ausprägungen unterschiedlicher Schwere ist.


Das Androgen-Insensitivitäts-Syndrom wird bei Patienten mit einem normalen männlichen Chromosomensatz (Karyotyp 46,XY) gefunden. Die typischen Symptome sind verminderte Virilisierung der externen Genitalien bei Geburt, Probleme in der Pubertät und Infertilität.
Die Androgenresistenz wird üblicherweise in drei Untergruppen unterteilt, die die Restfunktion der vorhandenen Androgenrezeptoren beschreibt:

  1. Minimale Androgenresistenz, auch als „Syndrom des unfruchtbaren Mannes“ (infertile male syndrome) bezeichnet. Meist werden diese Personen durch einen unerfüllten Kinderwunsch auffällig. Eine hormonelle Therapie ist in der Regel nicht notwendig, der Kinderwunsch kann durch assistierte Reproduktionsmaßnahmen erfüllt werden.
  2. Partielle Androgenresistenz, das sogenannte Reifenstein-Syndrom.
    Bei dieser Erkrankungsausprägung existiert kein einheitliches klinisches Bild. Die Patienten zeigen Symptome wie Gynäkomastie, Hypospadie, ein kleiner Penis (Mikropenis), eine Azoospermie oder/und Lageveränderungen der Hoden (z. B. Kryptorchismus oder Leistenhoden). Eine endgültige Klärung der Diagnose ist durch eine DNA-Analyse des Androgenrezeptors möglich.
  3. Komplette Androgenresistenz, das Syndrom der testikulären Feminisierung.
    Die testikuläre Feminisierung (komplette Androgenresistenz) ist die Maximalausprägung dieser Erkrankung. Der Androgenrezeptor ist inaktiv, die Ausbildung männlicher Geschlechtsmerkmale (Penis, Hoden, Behaarungstypus etc.) unterbleibt vollständig, die Personen wachsen als Mädchen auf. Sie werden meist in der Pubertät auffällig, wenn das Einsetzen der sekundären Körperbehaarung und die Menarche ausbleiben. Bei diesen Patienten findet sich typischerweise bei normalem weiblichen äußerem Genitale eine kurze Scheide, ein Fehlen der Gebärmutter und der Eileiter sowie ein männlicher (XY)-Karyotyp in der genetischen Untersuchung. Desweiteren sind Hoden vorhanden, die wie bei der partiellen Androgenresistenz lageverändert sind.


Die bisher einzig bekannte genetische Ursache für die Androgenresistenz sind Mutationen in dem Gen für den Androgenrezeptor. Das Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert (Xq11-12), das Protein wird beim Menschen in den meisten Gewebetypen produziert. Die trotzdem sehr unterschiedliche Aktivität ist auf eine Unzahl von Proteinen zurückzuführen, die als Coaktivatoren oder Corepressoren des Rezeptors wirken.


Das AR-Gen umspannt etwa 90kb und weist 8 Exone auf. Das Exon 1 ist das größte Exon, in diesem findet sich eine CAG-Triplett-Wiederholungssequenz. Diese ist hochpolymorph, eine Expansion dieser Wiederholungszahl  über 38 Repeats führt zum Kennedy-Syndrom (spinobulbäre Muskelatrophie) mit Muskelhypotonie und -atrophie, Faszikulatioinen und zu Hodenatrophie mit Gynäkomastie und männlicher Infertilität.

Nach neuesten Erkenntnissen kann die Anzahl der CAG-Repeats im Exon 1 des AR-Gen auch innerhalb des Normbereiches (etwa 10-30 CAG) eine Bedeutung hinsichlich des Ansprechens des Rezeptors auf Testosteron haben. Es ist in Betracht zu ziehen, dass bei einer Anzahl der CAG-Repeats im oberen Normbereich (über 22???) auch bei normwertigen Serumtestosteron für Männer ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Androgenmangelsymptomen(Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, fehlender Muskelaufbau) bestehen könnte.

Das Protein hat drei funktionelle Domänen, die denen anderer Steroidhormone entsprechen. Aufgrund dieser Struktur können Mutationen, je nach Lokalisation im Gen, zu unterschiedlichen Störungen des Androgenrezeptormechanismus führen, wie z.B. der Androgenbindung, der DNA-Bindung oder der Transaktivierung. Eine Referenzdatenbank führt derzeit weltweit mehrere 100 nachgewiesene Mutationen im AR-Gen auf.

Häufigkeit:
ca. 1:20.000 – 1:64.000 unter männlichen Neugeborenen (komplette Androgenresistenz)

Erbgang: X-chromosomal rezessiv

Indikation:
Männliche Infertilität; Gynäkomastie, Hypospadie, Mikropenis, Azoospermie oder/und Lageveränderungen der Hoden (z. B. Kryptorchismus oder Leistenhoden); testikuläre Feminisierung bei männlichem Chromosomensatz (46, XY), Androgenmangelsymptome bei normwertigem Serumtestosteron

Material und Transportbedingungen:
2-5ml EDTA-Blut bei Raumtemperatur

Dauer der Untersuchung: ca. 4-6 Wochen

Diagnostisches Verfahren:

Amplifikation aller 8 Exone incl. angrenzender Bereiche und anschließende Vollsequenzierung

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