Target therapies

Aufgrund zahlreicher Erkenntnisse in der Genetik von Neoplasien konnten molekular-zielgerichtete Therapien („target therapies“) entwickelt werden. Die Behandlung von Patienten mit Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI), insbesondere die Imatinib-Therapie im Zusammenhang mit der BCR-ABL1-Genfusion bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), ist wohl die bekannteste Therapie, die spezifisch gegen einen molekularen Defekt einer malignen Erkrankung entwickelt wurde. Zudem wurde nachfolgend die Wirksamkeit von Imatinib bei der Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (GIST), die eine KIT- oder PDGFRA-Mutation tragen, nachgewiesen. Vergleichbares gilt für Behandlung von Patienten mit Imatinib, bei denen im Rahmen der Verdachtsdiagnose hypereosinophiles Syndrom (HES)/Eosinophilie, eine FIP1L1–PDGFRA-Fusion nachgewiesen werden kann.
Es folgten die Entwicklung weiterer TKIs der sogenannten 2. und 3. Generation, nachdem Resistenzen gegen Imatinib beschrieben wurden. Hier zeigte sich eine Assoziation mit Mutationen in der ABL1-Domäne, insbesondere die T315I-Mutation. Zahlreiche weitere Mutationen wurden beschrieben. So wird heute je nach Theapieverlauf und Genotyp gezielt ein bestimmter TKI zur Erst- oder Zweitlinientherapie eingesetzt bzw. bei Therapieversagen die Medikation umgestellt (z.B. Ponatinib bei T315I-Mutation).

Als weitere wichtige Target-Therapie gilt die ATRA-Therapie (all-trans-Retinsäure) bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL). Als Zielsequenz dient hier die PML-RARA-Genfusion, die sich in der Zytogenetik meist als t(15;17)(q24;q21) darstellt.
ATRA induziert die terminale Differenzierung der Leukämiezellen, gefolgt von einer Wiederherstellung der nicht klonalen Hämatopoese. ATRA kann jedoch bei AML-Entitäten, die in der Zytomorphologie lediglich ein APL ähnliches Zellbild zeigen, aber die typische Genfusion nicht tragen, keine Wirksamkeit erzielen. Vor Entdeckung dieser Therapiemögklichkeit galt die APL als sehr schwer zu therapierende Erkrankung mit hohen Letalitätsraten und schlechten Langzeitremissionen (ca. 30 %). Durch den Einsatz eines Therapeutikums, das direkt gegen einen kausalen genetischen Defekt gerichtet ist, verbesserte sich diese Situation deutlich (Remissionsraten bis 90 %). Die Standardtherapie der APL besteht heute aus einer Kombination von ATRA und Anthrazyklin-basierter Chemotherapie.

Die Detektion genetischer Varianten und kryptischer PML-RARA oder BCR-ABL1-Rearrangements, die in seltenen Fällen auftreten und zu diskrepanten Befunden führen können, ist durch spezifische FISH-Sonden oder durch PCR-Verfahren möglich.
Die klinische Relevanz genetischer Befunde zeigt sich hier bei der Wahl von Therapiestrategien, durch deren Einsatz optimierte Behandlungskonzepte für die Patienten erzielt werden sollen.