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Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Zytogenetik in der Onkologie, die die spezielle hämatologische Diagnostik (Immunphänotypisierung, Zytomorphologie, Histopathologie und Molekulargenetik) komplettiert, hat sich in den letzten Jahren zu einem integralen diagnostischen Bestandteil bei hämatologischen Neoplasien entwickelt. Die Erkenntnisse, die aus genetischen Untersuchungen gewonnen werden,  leisten zur Diagnose, Prognoseeinschätzung / Risikostratifikation, Therapieplanung und Therapiekontrolle einen wichtigen Beitrag.

Es finden sich u.a. bei Leukämien und Lymphomen spezifische Chromosomenanomalien bzw. Genrearrangements, die die Diagnose einer bestimmten Tumorentität unterstützen bzw. zur Diagnosestellung herangezogen werden. Zudem können genetische Parameter eine prognostische Implikation haben. Im Rahmen umfangreicher Therapiestudien konnten bei vielen hämatologischen Erkrankungen Hoch- und Niedrigrisiko-Faktoren identifiziert werden.  Die Bestimmung dieser häufig unabhängigen Prognosefaktoren ist für den behandelnden Arzt von Bedeutung, da diese eine Steuerung der Therapie, z.B. die Planung einer Stammzelltransplantation nach Erreichen einer Remission, erlauben. Aufgrund genetischer Marker bei Neoplasien können heute molekular-zielgerichtete Therapien („target therapies“) entwickelt und eingesetzt werden, z.B. die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) bei Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML).

Genetische Analysen erlauben eine Therapiekontrolle anhand der Detektion minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD), das Auftreten/Fehlen zytogenetischer Aberrationen zum Zeitpunkt des Rezidivs / der Remission sowie eine klonale Entwicklung einer malignen Zellpopulation. Sekundäre Neoplasien bzw. therapieassoziierte Erkrankungen spiegeln sich nicht selten in der Veränderung des Karyotyps wider.

Die Resultate der Karyotypisierung werden im tumorzytogenetischen Befundbericht als Karyotypformel (nach ISCN) sowie in einer kurzen schriftlichen Beschreibung der chromosomalen Veränderungen dargestellt (Befund). Es folgt die Bewertung der Ergebnisse vor dem klinischen Hintergrund (Beurteilung). Hier wird in Abhängigkeit von der Fragestellungauf die Diagnose/Verdachtsdiagnose, Differentialdiagnosen, prognostische Bedeutung, die Bedeutung im Therapieverlauf (z.B. Remission, Rezidiv, Progress), zytogenetische Vorbefunde sowie ggf. ergänzende Diagnostik eingegangen.

 

Meilensteine

Die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms (Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) gilt als Meilenstein für die Assoziation zwischen einer spezifischen chromosomalen Aberrationen und einer bestimmten malignen Neoplasie.

Durch die Entwicklung der modernen Bänderungstechnik fand Janet Rowley 1973 heraus, dass beim Philadelphia-Chromosom der fehlende Abschnitt des Chromosoms 22 auf das Chromosom 9 und ein kleinerer Teil des Chromosoms 9 auf das Chromosom 22 transloziert war (Rowley, 1973). Bis zu diesem Zeitpunkt wurde eine Deletion auf dem veränderten Chromosom 22 vermutet. Durch die Einführung der hochauflösenden Bänderungstechnik wurde eine detailliertere Analyse der Chromosomenaberrationen ermöglicht (Yunis, 1976). Das veränderte Chromosom 9 zeigt eine Verlängerung, das derivative Chromosom 22 (Philadelphia-Chromosom) ist deutlich verkürzt.

Die t(9;22) ist paradigmatisch für die Bildung eines Fusionsproteins mit veränderten funktionellen Eigenschaften.
Funktionelle Grundlage des BCR-ABL1-Proteins ist eine gesteigerte Tyrosinkinaseaktivität, die eine Reihe von nachgeschalteten Signalkaskaden in der Proliferation beeinflusst.
Nachfolgend gelang auf molekularer Ebene die Identifizierung der beteiligten Gene ABL1 und BCR (Groffen et al., 1984).

Chromosomale Aberrationen können sowohl die Genexpression als auch das Genprodukt beeinflussen. Die Aktivierung eines Protoonkogens kann als Folge einer genetischen Veränderung, z.B. durch Translokationen, Inversionen oder Amplifikationen unter dem Einfluss regulatorischer Sequenzen anderer Gene verstärkt oder inadäquat exprimiert werden. Als erstes chromosomales Rearrangement, das zu einer erhöhten Genexpression in einer Neoplasie führte, wurde die Translokation t(8;14)(q24;q32) beim Burkitt-Lymphom beschrieben, bei der das Onkogen MYC unter die Kontrolle regulatorischer Sequenzen des IGH-Gens gebracht wurde.